吲哚啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了具有通式I结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和用途，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5具有在说明书中给出的含义。所述的吲哚啉类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐或含有该化合物的药物组合物可用于制备治疗与PD‑1/PD‑L1蛋白/蛋白相互作用有关的疾病如癌症、病毒感染等多种疾病的药物。

Indolines and their preparation methods and Applications

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and discloses the indoleline compounds with general I structure, the preparation method and the use thereof, in which the substituents R1, R2, R3, R4 and R5 have the meanings given in the specification. The indolines and their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutical compositions containing the compounds can be used to prepare drugs for treating diseases related to the interaction of PD_1/PD_L1 protein/protein, such as cancer, viral infection and other diseases.

【技术实现步骤摘要】
吲哚啉类化合物及其制备方法和应用
：本专利技术属于医药
，涉及吲哚啉类化合物及其制备方法和应用，具体涉及吲哚啉类化合物、它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐在制备治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的药物方面的用途。
技术介绍
：免疫治疗是近年来肿瘤治疗的热点领域，于2013年被《Science》评为十大科学突破之首。程序性死亡受体1(programmeddeath1，PD-1)是T细胞表面受体，当其与程序性死亡配体1(PD-L1)结合时产生负性免疫调节信号，从而抑制T细胞活化、增殖以及白细胞介素2(IL-2)、干扰素γ(IFN-γ)等细胞因子的释放(Eur.J.Immunol.,2002,32(3),634-643.)。大量研究表明，机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞中PD-1表达上调，同时肿瘤细胞高表达PD-L1，导致PD-1/PD-L1介导的信号通路持续激活，肿瘤特异性CD8+T细胞功能被抑制以至于不能识别或杀伤肿瘤细胞，即肿瘤细胞实现免疫逃逸。因此靶向阻断PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用，可以恢复T细胞功能，使其重新识别并杀伤肿瘤细胞。基于PD-1/PD-L1的免疫疗法备受瞩目，目前已被批准上市的PD-1/PD-L1单抗包括默沙东的Pembrolizumab、百时美施贵宝的Nivolumab、默克的Avelumab、阿斯利康的Durvalumab、罗氏的Atezolizumab等。上述单抗已在多种肿瘤类型的治疗中显示出明显疗效，被批准的适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、尿路上皮癌等。随着临床研究的开展，单抗药物有望在更多的适应症中实现突破。虽然单抗药物在临床治疗中显示出优势，但也存在明显的缺陷如制备和纯化困难、生产成本高昂；易被蛋白酶分解，半衰期短；不能口服，只能注射给药；单抗的免疫原性导致严重的毒副作用。相比于生物大分子药物，小分子化合物经化学修饰后药物代谢动力学性质可控，另外在生产工艺、给药方式等方面也具有更大的探索与优化空间。因此，开发靶向PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的小分子抑制剂是实现免疫治疗的可行性选择。目前小分子PD-1/PD-L1抑制剂研发处于早期阶段，Curis的PD-L1抑制剂AC-170处于临床I期，百时美施贵宝、Incyte的小分子抑制剂还在临床前研究阶段。因此，迫切需要开发具有新颖化学结构的小分子PD-1/PD-L1抑制剂。本专利技术人设计并合成了一系列新的吲哚啉类化合物。活性研究结果表明，该类化合物可以显著抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用。
技术实现思路
：本专利技术提供了通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，其中，R1选自无取代或被1-3个R6取代的苯基，或R6独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、R9独立地选自氰基、甲磺酰基、乙酰胺基、氨基甲酰基；R4、R5独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、四氢吡喃-4-基；所述(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、四氢吡喃-4-基可任选被1-3个R7取代；或者R4、R5和与它们相连的氮原子一起形成一个3-7元的含氮杂环，优选为5-6元含氮杂环；所述的含氮杂环含有1-3个N、O或S的杂原子，优选为含有一个氮原子的5-6元杂环；所述含氮杂环可任选被1-3个R8取代；R7独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基；R8独立地选自氢、羟基、羧基、氨基、氨甲酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧甲酰基、羟基(C1-C4)烷基。本专利技术优选涉及通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，其中，R1选自无取代或被1-3个卤素、甲基、甲氧基取代的苯基，或为R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基、选自：同时地，本专利技术也优选涉及通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，其中，R1选自无取代或被1-3个卤素、甲基、甲氧基取代的苯基，或为R2、R3其中一个选自另一个选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基；选自：本专利技术通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐优选自以下化合物，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：此外，本专利技术还包括本专利技术化合物的前药。本专利技术化合物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。以上所述的通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子形成的盐；所述的无机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸选自：琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸或对甲苯磺酸；所属的碱金属离子选自锂离子、钠离子或钾离子。本专利技术中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“含氮杂环”是指含有氮原子的单环或多环的环状体系，环状体系是非芳香性或芳香性的。本专利技术可以含有上式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物。所述载体或赋形剂包括本领域公知的稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。稀释剂包括但不限于淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙等；湿润剂包括水、乙醇、异丙醇等；粘合剂包括但不限于淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂包括但不限于干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇等。本专利技术的药用组合物可配制成若干种剂型，所述剂型包括但不限于注射剂、片剂、胶囊剂等。本专利技术的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐可以与其他活性成分组合使用，从而达到更优的治疗效果。本专利技术还提供了通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐在制备预防和/治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.通式I的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，其中，R1选自无取代或被1-3个R6取代的苯基，或R6独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、R9独立地选自氰基、甲磺酰基、乙酰胺基、氨基甲酰基；R4、R5独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、四氢吡喃-4-基；所述(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、四氢吡喃-4-基可任选被1-3个R7取代；或者R4、R5和与它们相连的氮原子一起形成一个3-7元的含氮杂环，优选为5-6元含氮杂环；所述的含氮杂环含有1-3个N、O或S的杂原子，优选为含有一个氮原子的5-6元杂环；所述含氮杂环可任选被1-3个R8取代；R7独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基；R8独立地选自氢、羟基、羧基、氨基、氨甲酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧甲酰基、羟基(C1-C4)烷基。2.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦铭泽，宫平，赵燕芳，刘亚婧，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21