卤代烯丙基胺类SSAO/VAP-1抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式I所示的卤代烯丙基胺类化合物，其药学上可接受的盐，酯或它们的立体异构体，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、Cy1、R7、p如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在预防和/或治疗与SSAO/VAP‑1蛋白有关或由SSAO/VAP‑1蛋白介导的疾病的应用。

Halogenated Allylamine SSAO/VAP-1 Inhibitors and Their Applications

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, in particular to halogenated allylamine compounds shown in formula I, pharmaceutically acceptable salts, esters or their stereoisomers, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, Cy1, R7, P as defined in the specification, and also relates to pharmaceutical preparations, pharmaceutical compositions containing these compounds, and their prevention and/or treatment with SSAO/VAP_1. Protein-related or disease-mediated by SSAO/VAP_1 protein.

【技术实现步骤摘要】
卤代烯丙基胺类SSAO/VAP-1抑制剂及其应用
本专利技术属于医药
，涉及卤代烯丙基胺类化合物，其药学上可接受的盐，酯或它们的立体异构体，及包含这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病中的应用。
技术介绍
氨基脲敏感的胺氧化酶(SSAO，semicarbaide-sensitiveamineoxidase)是一类对氨基脲特别敏感的胺氧化酶，其在体内分布广泛，在细胞膜上和血浆中都有分布。在内皮细胞中，SSAO以血管粘附蛋白-1(VAP-1,Vascularadhesionprotein-1)的形式存在。目前认为其在体内的生理作用主要是参与胺的代谢，催化如甲胺和氨基丙酮等短链伯胺氧化脱氨并生成相应的醛类、过氧化氢和氨。SSAO结构中含有1个二价的铜离子，以醌基作为辅酶。SSAO没有专一的底物，以脂肪族和芳香族伯胺为主。目前尚未有SSAO/VAP-1抑制剂上市，本专利技术的SSAO/VAP-1抑制剂可用于有效地减轻多种疾病状态下与SSAO/VAP-1过表达等相关的失调状态下的症状和病变，因此具有巨大的应用前景。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一类新型的SSAO/VAP-1抑制剂，此类化合物对与SSAO/VAP-1蛋白表现出很强的抑制活性，其可用于预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病。并且，本专利技术的卤代烯丙基胺类化合物对于SSAO/VAP-1蛋白表现出优异的特异性选择性，因此在预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病的同时，避免了其他副作用。具体而言，本专利技术提供以下技术方案。本专利技术的一个实施方案中，提供下式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，酯或它们的立体异构体(以下，有时也称为“本专利技术化合物”)：其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素原子，且R1和R2不同时为氢；R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基，或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基取代的含氮5-10元杂环；R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；L1为键，-CR’R”-、-N-、-O-、-S-、-SO2-、-S(O)-、-SONR’-、-SO2NR’-、或-NR’CONR’-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；Cy1为任选被取代基取代的3-12元环烷基团、任选被取代基取代的3-12元环烯基团、任选被取代基取代的3-12元杂环基团、任选被取代基取代的5-14元杂芳基团，所述取代基各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基或氧代基，且当同一位置有两个取代基时，两个取代基可以与所连接的原子形成3-6元环；当两个取代基在不同位置时，两个取代基可以与所连接的原子形成3-6元环；Cy1上的原子还可以与R6和L1中的原子一起形成4-7元环；p为1-4的整数，R7各自独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C2-6烯基、任选被取代基取代的C2-6炔基、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的芳基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基，或者，Ra和Rb可以与所连接的原子形成3-8元环；Cy2为任选被取代基取代的芳基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基，n为0-4的整数；所述取代基各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基或氧代基。本专利技术的另一个实施方案中，提供上式I所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯或它们的立体异构体：其中，Cy1为如下式a或b所示的基团：其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13和Z14各自独立地选自CReRf、NRg、CRe、N、O或S，且Z8、Z9、Z10、Z11不同时为CH，表示单键或双键，条件是不违反所键合原子的化合价，Re、Rf、Rg各自独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基，或者，Re和Rf可以与所连接的原子形成3-6元环，或者Re和Rf一起形成氧代基；m为0、1或2，q为0、1或2。本专利技术的另一个实施方案中，式a中，Z1、Z2、Z3、Z4均为CReRf或CRe，Z1、Z2、Z3、Z4形成的环与R7基团键合时，Z11、Z12、Z13和Z14的至少一个为N或NRg，Z11、Z12、Z13和Z14形成的环与L1基团键合。本专利技术的另一个实施方案中，式a中，Z1、Z2、Z3、Z4中的至少一个为NRg或N且不同时为NRg或N时，Z1、Z2、Z3、Z4形成的环与L1基团键合。本专利技术的另一个实施方案中，式a中，Z1、Z2、Z3、Z4均为CReRf或CRe，且Z1、Z2、Z3、Z4形成的环与L1基团键合，m+q＝1时，Z11、Z12、Z13和Z14的至少一个为NRg，且Rg各自独立地选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基或5-10元杂芳基，优选的是，Rg各自独立地选自羟基、氰基、卤素原子、支链C1-6烷基、3元环烷基或4元环烷基。本专利技术的另一个实施方案中，式a中，Z1、Z2、Z3、Z4均为CReRf或CRe，且Z1、Z2、Z3、Z4形成的环与L1基团键合，m+q≥2时，Z11、Z12、Z13和Z14的至少一个为NRg，且Rg各自独立地选自羟基、氰基、卤素原子、支链C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3元环烷基或4元环烷基，优选的是Rg各自独立地选自羟基、氰基、卤素原子、支链C1-6烷基、3元环烷基或4元环烷基。本专利技术的另一个实施方案中，式I本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，酯或它们的立体异构体：

【技术特征摘要】
2017.11.21 CN 2017111633247;2018.01.29 CN 201810081.式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，酯或它们的立体异构体：其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基取代的含氮5-10元杂环；R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；L1为键，或-CR’R”-、-N-、-O-、-S-、-SO2-、S(O)、-SONR’-、-SO2NR’-、或-NR’CONR’，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；Cy1为任选被取代基取代的3-12元环烷基团、任选被取代基取代的3-12元环烯基团、任选被取代基取代的3-12元杂环基团、任选被取代基取代的5-14元杂芳基团，所述取代基各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基或氧代基，且当同一位置有两个取代基时，两个取代基可以与所连接的原子形成3-6元环；当两个取代基在不同位置时，两个取代基可以与所连接的原子形成3-6元环；Cy1上的原子还可以与R6和L1中的原子一起形成4-7元环；p为1-4的整数，R7各自独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C2-6烯基、任选被取代基取代的C2-6炔基、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的芳基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基，或者，Ra和Rb可以与所连接的原子形成3-8元环；Cy2为任选被取代基取代的芳基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基，n为0-4的整数；所述取代基各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基或氧代基。2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，酯或它们的立体异构体，其中，Cy1为如下式a或b所示的基团：其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13和Z14各自独立地选自CReRf、NRg、CRe、N、O或S，且Z8、Z9、Z10、Z11不同时为CH，表示单键或双键，条件是不违反所键合原子的化合价，Re、Rf、Rg各自独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基，或者，Re和Rf可以与所连接的原子形成3-6元环，或者Re和Rf一起形成氧代基；m为0、1或2，q为0、1或2；条件是，式I所示的化合物的结构式中不存在两个以上羰基(C＝O)直接键合的结构；条件是，式a中，Z1、Z2、Z3、Z4均为CReRf或CRe，Z1、Z2、Z3、Z4形成的环与R7基团键合时，Z11、Z12、Z13和Z14的至少一个为N或NRg，Z11、Z12、Z13和Z14形成的环与L1基团键合，条件是，式a中，Z1、Z2、Z3、Z4中的至少一个为NRg或N且不同时为NRg或N时，Z1、Z2、Z3、Z4形成的环与L1基团键合，条件是，式a中，Z1、Z2、Z3、Z4均为CReRf或CRe，且Z1、Z2、Z3、Z4形成的环与L1基团键合，m+q＝1时，Z11、Z12、Z13和Z14的至少一个为NRg，且Rg各自独立地选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基或5-10元杂芳基，优选的是，Rg各自独立地选自羟基、氰基、卤素原子、支链C1-6烷基、3元环烷基或4元环烷基，条件是，式a中，Z1、Z2、Z3、Z4均为CReRf或CRe，且Z1、Z2、Z3、Z4形成的环与L1基团键合，m+q≥2时，Z11、Z12、Z13和Z14的至少一个为NRg，且Rg各自独立地选自羟基、氰基、卤素原子、支链C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3元环烷基或4元环烷基，优选的是Rg各自独立地选自羟基、氰基、卤素原子、支链C1-6烷基、3元环烷基或4元环烷基，优选当q为1时，Z14表示C＝O；优选当m+q＝2时，Z12和Z14表示C＝O；优选Z11、Z12、Z13和Z14不同时为N或NRg；优选Z8、Z9、Z10、Z11不同时为N或NRg；优选Z11、Z12、Z13和Z14的至少一个表示NRg、且至少一个表示C＝O。3.如权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐，酯或它们的立体异构体，其中，Cy1为任选被取代基取代的如下基团：其中，Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地选自CH或N，Z5、Z6、Z7各自独立地选自CH2或NH，Z8、Z9、Z10各自独立地选自CH或N，且不同时为N，R8、R9、R11、R12各自独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基，或者，R8和R9、R11和R12的至少一对可以与所连接的原子形成3-6元环烷基，或者，R8或R9可以与R11或R12及所连接的原子形成3-6元环；或者，Cy1上的原子还可以与R6和L1中的原子一起形成4-7元环；或者R8和R9、R11和R12的至少一对可以形成氧代基；R10选自氢、羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基，m为0或1；R7各自独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C2-6烯基、任选被取代基取代的C2-6炔基、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的芳基、任选被取代基取代的4-6元杂环基或任选被取代基取代的5-6元杂芳基，或者，Ra和Rb可以与所连接的原子形成4-6元环；Cy2为任选被取代基取代的苯基、任选被取代基取代的4-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基，n为0-3的整数；所述取代基各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3-8元环烷基、苯基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基，优选的是，式i和式ii中，Z1、Z2、Z3、Z4中的至少一个为N，且不同时为N，Z1、Z2、Z3、Z4形成的环与L1基团键合，优选的是，式i中，Z1、Z2、Z3、Z4形成的环与L1基团键合，m为0时，R10选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32