The present invention relates to compound of formula (I):
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮衍生物及使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年8月24日提交的第No.62/379,195号美国临时专利申请的优先权，其公开内容全部以引用方式并入文本。专利
本专利技术涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，尤其是2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮化合物，其是NF-kB-诱导型激酶(NIK)抑制剂，可用于治疗癌症、纤维化病症、炎性疾病和其它响应于NIK抑制的病症。专利技术背景NF-kB诱导型激酶(NIK)也被称为MAPK激酶激酶14(MAP3K14)，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，MAPK家族的成员。它最初在双杂合筛选系统中被确定为TNF受体(TNFR)相关因子2(TRAF2)的结合配对物，参见Malinin，NL等人,Nature,1997,385:540-4。NIK的过度表达导致NF-kB激活，且缺少激酶活性的NIK的显性失活形式能够响应于TNF和IL-1治疗而抑制NF-kB的激活。因此,NIK已被认为是NF-kB信号通路的重要组成部分。科学研究已经表明，阻断癌症细胞中的NF-kB信号通路可使这些细胞停止增殖、死亡或对其它抗癌疗法的作用更为敏感。此外，NIK是TNFRSF受体的非标准型NF-kB信号下游所必需的，所述受体在许多炎性病症中都发挥作用，尤其如狼疮(包括系统性红斑狼疮)、类风湿性关节炎、炎性肠病、关节炎、败血症、胃炎和哮喘。因此，能够抑制NIK、从而抑制、削弱或减少不需要的或过度激活的NF-kB信号通路的有机化合物可对其中观察到不需要或过度激活NF-kB信号的疾病或病症的治疗具有治疗益处...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.24 US 62/379,1951.式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐，其中：环A是单环或稠合双环；A1是N、NR1或CR1；A2是N、NR2或CR2；A3是N、NR3或CR3；A4是N或CH；条件是(i)-(iv)中至少一个适用：(i)A1是CR1，(ii)A2是CR2，(iii)A3是CR3，和(iv)A4是CH；R1选自H、卤素、OH、-NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元杂环基，其中R1的C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元杂环基独立地任选被F、OH、CN、SH、CH3、CF3或C1-C3烷氧基取代；R2选自H、OH、-NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、3-6元杂环基氧基、苯基和3-11元杂环基，其中R2的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、3-6元杂环基氧基、苯基和3-11元杂环基独立地任选被Rc取代；R3选自H，任选被F、OH、CN、SH或C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基，-NRaRb和卤素；或R1和R2与它们相连的原子一起形成环状基团，选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元杂环基，其中所述环状基团任选被Rd取代；或R2和R3与它们相连的原子一起形成环状基团，选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元杂环基，其中所述环状基团任选被Rd取代；每个R4a和R4b独立地是H或F；R5是C1-C6烷基或C3-C4环烷基，其中R5的C1-C6烷基和C3-C4环烷基独立地任选被卤素、OH或C1-C6烷氧基取代；每个A5、A6、A7和A8独立地是N或CR6，条件是A5、A6、A7和A8中至少三个独立地是CR6；每个R6独立地选自H、卤素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；或两个R6与它们相连的原子一起形成任选被Re取代的5-6元杂环基；每个Ra独立地选自H和任选被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代的C1-C6烷基；每个Rb独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)Rg、苯基和3-11元杂环基，其中Rb任选被以下基团取代：C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3、CF3或任选被Re取代的3-6元杂环基；Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-O-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元杂环基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)0-1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)0-1-3-11元杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元杂环基、(3-11元亚杂环基)C1-C6烷基、苯基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或R1a和R1b，当与同一氮原子相连时，与它们所相连的氮原子一同形成包括0-3个选自N、O和S的额外杂原子的3-11元杂环基；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基、包括R1a、R1b和R1c的任意部分，在每次出现时独立地进一步被0-4个选自下列基团的Rf取代基取代：卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、-(C2-C6亚炔基)-(3-11元杂环基，其中杂环基任选被Re取代)、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、3-11元杂环基、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·克劳福德，A·科列斯尼科夫，J·A·冯，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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