吲唑衍生物的盐及其晶体制造技术

本发明专利技术提供了式I所示的(E)‑N,N‑二甲基‑4‑((2‑((5‑((Z)‑4,4,4‑三氟‑1‑(3‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑2‑苯基丁‑1‑烯‑1‑基)吡啶‑2‑基)氧基)乙基)氨基)丁‑2‑烯酰胺和酸的盐及其晶体，其具有在药物制剂中用作药物物质的潜能。

Salts and Crystals of Indazole Derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吲唑衍生物的盐及其晶体
本专利技术涉及吲唑衍生物的盐及其晶体。
技术介绍
乳腺癌是在现在的女性中最常诊断出的恶性肿瘤，在美国/世界范围内每年分别诊断出将近20万/170万新病例。因为大约70％的乳腺肿瘤对于雌激素受体α(ERα)(这是在肿瘤的这一子集中的一个关键致癌因子)是阳性的，已经开发了若干种类型的疗法来对抗ERα功能，包括1)选择性雌激素受体下调剂(SERD)，氟维司群是其中的实例，2)选择性雌激素受体调节剂(SERM)，三苯氧胺是其中的实例以及3)芳香酶抑制剂，其减少雌激素的全身水平。这些疗法在临床上减少ERα+乳腺肿瘤的发生和进展是十分有效的。然而，存在与这些不同类别的化合物相关的中靶累赘。例如，三苯氧胺已示出可在子宫内膜中激活信号活性，导致临床上子宫内膜癌的风险提高(Fisher等人,(1994)J.Natl.CancerInst.[国家癌症学会杂志]4月6日；86(7):527-37；vanLeeuwen等人,(1994)Lancet[柳叶刀]2月19日；343(8895):448-52)。相比之下，因为氟维司群是一种纯拮抗剂，它可以导致绝经后女性的骨密度损失，因为ERα活性对于骨构建是关键的。除了中靶副作用，这些类型的ERα拮抗剂也开始出现临床抗性，这突出了开发下一代化合物的需要。已经使用对各种内分泌疗法的抗性的体外和体内模型鉴定了若干种抗性机制。这些包括增加的ERα/HER2“串扰”(Shou等人,(2004)J.Natl.CancerInst.[国家癌症学会杂志]6月16日；96(12):926-35)、ERα辅激活物/辅阻遏物的异常表达(Osborne等人,(2003)J.Natl.CancerInst.[国家癌症学会杂志]3月5日；95(5):353-61)或ERα的损失以整体允许ER-依赖性生长(OsborneCK，SchiffR(2011)Annu.Rev.Med.[医学年鉴]62:233-47)。为了鉴定临床相关的抗性机制，最近还付出了巨大的努力来深刻地表征从患者中分离的内分泌疗法抗性转移的遗传学。最近若干独立的实验室发表了在抗性和原发性肿瘤中观察到的大量遗传病变(Li等人,(2013)CellRep.[细胞报告]9月26日；4(6):1116-30；Robinson等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]12月；45(12):1446-51；Toy等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]2013年12月；45(12):1439-45)。其中包括ESR1(编码ERα蛋白的基因)的配体结合结构域中的高度复发突变，相对于内分泌疗法初始肿瘤，发现其在约20％的抗性肿瘤中显著地富集(Jeselsohn等人,(2014)Clin.CancerRes.[临床癌症研究]4月1日；20(7):1757-67；Toy等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]12月；45(12):1446-51；Merenbakh-Lamin等人,(2013)CancerRes.[癌症研究]12月1日；73(23):6856-64；Yu等人,(2014)Science[科学]7月11日；345(6193):216-20；Segal和Dowsett(2014),Clin.CancerRes.[临床癌症研究]4月1日；20(7):1724-6)，这显示出这些突变可能在功能上驱动临床抗性。与在对治疗有抗性的肿瘤中观察到的ESR1突变的富集相反，其他癌症相关基因的突变未能示出如此强烈的富集，这强烈说明ERα突变在促进抗性中的重要性(Jeselsohn等人,(2014)Clin.CancerRes.[临床癌症研究]4月1日；20(7):1757-67)。Er+乳腺癌患者平均使用七种独立的疗法治疗，包括化学疗法和各种抗雌激素疗法例如三苯氧胺、氟维司群和芳香酶抑制剂。最近的基因组分析显示出，ERα途径仍是抗性环境中肿瘤生长的关键驱动因素，因为ERα中的激活突变已经出现。因此，开发能够克服临床环境中的抗性的更有效的ER定向疗法是关键的。因此，需要能够有效抑制野生型(WT)和ERα-突变体阳性肿瘤生长的新化合物。专利技术简述技术问题式I所示的化合物，即(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(下文中称为化合物(I))，抑制野生型(WT)和ERα-突变体阳性肿瘤。[化学式1]通常，用作药物产品的化合物、其盐以及它们的晶体的物理性质极大地影响药品的生物利用度、活性药物成分的纯度、制剂的处方等。因此，本专利技术的一个目的是提供化合物(I)的盐或其晶体，其可能用作药物制剂中的药物物质。问题解决方案本专利技术人发现化合物(I)的盐或其晶体，其可能用作药物制剂中的药物物质，从而完成了本专利技术。具体地，本专利技术提供了以下<1>至<38>。<1>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺、和选自下组的酸的盐，该组由以下组成：氢溴酸、马来酸、扁桃酸和苯磺酸。[化学式2]<2>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：6.1°、11.8°、16.8°、18.1°和19.5°。[化学式3]<3>根据如上<2>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在18.1°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。<4>根据如上<2>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在6.1°、11.8°和18.1°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。<5>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐的晶体，其特征在于在固态13CNMR光谱中在164.3ppm、162.2ppm和111.9ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰。[化学式4]<6>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐的晶体，其特征在于具有与图1所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。[化学式5]<7>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的(E)‑N,N‑二甲基‑4‑((2‑((5‑((Z)‑4,4,4‑三氟‑1‑(3‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑2‑苯基丁‑1‑烯‑1‑基)吡啶‑2‑基)氧基)乙基)氨基)丁‑2‑烯酰胺和选自下组的酸的盐，该组由以下组成：氢溴酸、马来酸、扁桃酸和苯磺酸。[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.28 JP 2016-2296351.一种式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺和选自下组的酸的盐，该组由以下组成：氢溴酸、马来酸、扁桃酸和苯磺酸。[化学式1]2.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角(2θ±0.2°)处具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：6.1°、11.8°、16.8°、18.1°和19.5°。[化学式2]3.根据权利要求2所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在18.1°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰。4.根据权利要求2所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在6.1°、11.8°和18.1°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰。5.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐的晶体，其特征在于在固态13CNMR光谱中在164.3ppm、162.2ppm和111.9ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰。[化学式3]6.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐的晶体，其特征在于具有与图1所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。[化学式4]7.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐的晶体，其特征在于具有与图7所示的固态13CNMR光谱实质上相同的固态13CNMR光谱。[化学式5]8.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角(2θ±0.2°)处具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：6.2°、11.7°、18.7°、20.4°和22.5°。[化学式6]9.根据权利要求8所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在18.7°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰。10.根据权利要求8所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在6.2°、18.7°和22.5°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰。11.一种式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于在固态13CNMR光谱中在164.5ppm、162.2ppm和111.7ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰。[化学式7]12.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于具有与图2所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。[化学式8]13.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于具有与图8所示的固态13CNMR光谱实质上相同的固态13CNMR光谱。[化学式9]14.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角(2θ±0.2°)处具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：16.7°、17.9°、21.2°、22.9°和24.9°。[化学式10]15.根据权利要求14所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在24.9°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰。16.根据权利要求14所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在17.9°、22.9°和24.9°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰。17.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其特征在于在固态13CNMR光谱中在169.6ppm、107.3ppm和50.3ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰。[化学式11]18.一种式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其特征在于具有与图3所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。[化学式12]19.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：大沼圭子，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP