氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术涉及一种氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的氮杂环类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，以及其作为SMO拮抗剂，特别是在治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病如癌症中的用途。其中通式(I)中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
本专利技术涉及一种新的氮杂环类衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为SMO拮抗剂的用途，特别是在治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病如癌症中的用途。
技术介绍
Hedgehog(Hh)信号通路是一条重要的胚胎通路，在胚胎发育的过程中对细胞增殖和分化中起到重要的调控作用。人类已经鉴别出来的同源Hedgehog蛋白有三种，分别是Sonichedgehog(Shh)、Indianhedgehog(Ihh)和Deserthedgehog(Dhh)。许多证据显示Shh还在包括基底癌细胞等一些癌症的致癌机制上起着十分重要的作用。Hh信号借助与G蛋白偶联受体相关的七次跨膜蛋白Smoothened(SMO)传导。在成人体中，Hh信号通路一般处于关闭状态，但Hh信号通路的异常激活在肿瘤的发生和发展中起到了举足轻重的作用。基底癌细胞Hh信息通道的变异分析结果显示大多数的变异发生在PTCH-1和SMO上。PTCH-1是有着12次跨膜结构的膜蛋白，它是Shh的直接作用受体。在通常的情况下，人体内的Hedgehog蛋白的浓度非常低，在这种情况下，PTCH-1与SMO相作用，抑制SMO的生物活性，使该通道处于关闭状态。一旦Shh与PTCH-1结合，将导致PTCH-1脱离SMO，从而使SMO摆脱受抑制的状态，SMO的激活会进一步诱导下游的转录因子Gli(包括Gli1、Gli2和Gli3)的活化，从而调控基因的转录和细胞的生长。因此，SMO对Gli起着开关的作用。扰乱它的作用将诱发细胞的过度生长和癌变。比如大部分的基底细胞癌都是由于基因突变或其他原因导致的过高的Hedgehog信息传导通道活力。因此抑制过高的Hedgehog信息传导通路的活力能够抑制癌细胞的生长从而达到治疗由该机制引起的多种癌症。近年来，Hedgehog通路的研究受到了科学界越来越多的重视，而靶向Hh通路尤其是新型靶点G蛋白偶联受体Smoothened(SMO)的小分子抑制剂已成为制药公司和科研机构的研究热点。其中Hedgehog通路拮抗剂Vismodegib(GDC-0449)和Sonidegib(LDE225)分别于2012年和2015年被美国食品药物管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年基底细胞癌患者。这些拮抗剂抑制了SMO的活性，也就抑制了Hh信号通道活力，从而达到抗癌的作用。除了基底细胞癌和髓母细胞癌两种癌症，许多其他的癌症也和Hh信息传导通路异常激活有关，包括食管癌、胃癌、胰腺癌、肺癌等。不仅如此，越来越多的研究表明Hh信号通路的活性与当今困扰各种癌症治疗中的获得性耐药问题紧密相关。例如SMO基因的增扩及其Hh通路的活化被认为是令治疗非小细胞肺癌的细胞表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂失去疗效的主要原因之一。因此研发Hedgehog抑制剂作为抗癌药物，特别是与其它抗药物联合用药来治疗各种癌症前景非常广泛。
技术实现思路
本专利技术人经过潜心研究，设计合成了一系列含氮杂环类化合物，对其进行深入研究的结果显示该类化合物能够拮抗SMO进而抑制Hedgehog信号通路，并且可以被开发为治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病的药物。因此，本专利技术涉及一种式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：A0、A1、A2、A3各自独立地选自CR2或N；A4和A5各自独立地选自C或N；Q、V、U0各自独立地选自C或N；R、W、U1、U2、U3、U4各自独立地选自CR3或N；Ar选自芳基或杂芳基，优选5至6元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基的一个或多个基团取代；每一个R1独立地选自氢、卤素、氧代基、烷基、环烷基、-ORa；R2选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra、-P(O)RaRb、-B(OH)2；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R3选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra、-P(O)RaRb、-B(OH)2；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；n为1至3的整数；i为1或2；j为1或2；其中，通式(I)化合物中的每一个H原子可以任选独立地被D原子替代。在本专利技术一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，A4和A5各自独立地选自C。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：A0、A1、A2、A3各自独立地选自CR2；R2如通式(I)中所定义。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：U1、U2、U3、U4各自独立地选自CR3；R3如通式(I)中所定义。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，m为1至4的整数；q为1至4的整数；R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

【技术特征摘要】
2017.09.28 CN 20171089827401.一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：A0、A1、A2、A3各自独立地选自CR2或N；A4和A5各自独立地选自C或N；Q、V、U0各自独立地选自C或N；R、W、U1、U2、U3、U4各自独立地选自CR3或N；Ar选自芳基或杂芳基，优选5至6元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基的一个或多个基团取代；每一个R1独立地选自氢、卤素、氧代基、烷基、环烷基、-ORa；R2选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra、-P(O)RaRb、-B(OH)2；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R3选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra、-P(O)RaRb、-B(OH)2；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；n为1至3的整数；i为1或2；j为1或2；其中，通式(I)化合物中的每一个H原子可以任选独立地被D原子替代。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：A4和A5各自独立地选自C。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：A0、A1、A2、A3各自独立地选自CR2；R2如权利要求1所定义。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：U1、U2、U3、U4各自独立地选自CR3；R3如权利要求1所定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，m为1至4的整数；q为1至4的整数；R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；i为1且j为2；或者i为2且j为1；Ar、R1、R2、n如权利要求1中所定义。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Ar为芳基，优选苯基。7.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Ar为杂芳基，优选吡啶基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，m为1至4的整数；p为1至4的整数；q为1至4的整数；R3a和R3b各自独立地选自各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：段茂圣，熊艳林，刘佳乐，田世鸿，戴权，
申请(专利权)人：北京越之康泰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11