多取代吡啶酮类衍生物及其在医药上的应用制造技术

公开了多取代吡啶酮类衍生物及其在医药上的应用。特别地，公开了涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其用作酪氨酸激酶抑制剂的用途，特别是用于治疗与酪氨酸激酶活性相关的疾病的用途。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多取代吡啶酮类衍生物及其在医药上的应用
本专利技术涉及一种多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及用作酪氨酸激酶抑制剂的用途，特别是用于制备治疗与酪氨酸激酶活性相关的疾病的药物的用途。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(RTKs)为多域的跨膜蛋白，其功能为细胞膜外受体配体的传感器。当配体与受体的结合时，诱导受体在细胞膜表面二聚并激活膜内的激酶域，从而导致酪氨酸的磷酸化以及进一步激活下游一连串的信号传导通路。到目前为止，在人体基因库找到了近60个受体酪氨酸激酶，它们广泛地调节着细胞的新陈代谢过程，包括存活、生长、分化、增殖、粘连和死亡。受体酪氨酸激酶TAM家族有三个成员Axl、Mer和Tyro3。TAM在体内有两个配体Gas6和ProteinS。TAM三成员均可与Gas6结合，结合亲和力分别为Axl>Mer>Tyro3。ProteinS仅能与Mer和Tyro3结合。TAM自身磷酸化后，产生信号传递，调控着包括细胞生存、诱导分化、移动和黏附等在内的各种细胞学反应，也控制着血管平滑肌稳态，血小板功能，微血栓稳定性及红血球形成等。不仅如此，TAM还在免疫和炎症方面发挥着关键作用。它促进凋亡细胞的吞噬，刺激NK细胞的诱导分化。Axl是细胞存活、增殖、聚集、迁移和黏附的重要调节器。Axl在单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、小脑、心脏、骨骼肌、肝脏和肾脏等细胞及器官中都有广泛表达。同时，许多癌细胞、造血细胞、间质细胞和内皮细胞中的Axl基因都存在着超表达或异位表达现象。各类白血病和多数的实体瘤中，Axl的过度表达现象尤为突出。不仅如此，相对于正常的组织或者初期肿瘤，Axl在转移的或恶性肿瘤中的表达更高，其高表达与临床治疗疗效不佳密切相关。受体酪氨酸激酶TAM家族三个成员之间，Axl和Tyro3具有最为相似的基因结构，而Axl和Mer具有最为相似的酪氨酸激酶域氨基酸序列。Axl是细胞存活、增殖、聚集、迁移和黏附的重要调节器。Axl在单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、小脑、心脏、骨骼肌、肝脏和肾脏等细胞及器官中都有广泛表达。特别是在许多癌细胞中，Axl基因都存在着超表达或异位表达现象。各类白血病和多数的实体瘤中，Axl的过度表达现象尤为突出。不仅如此，相对于正常的组织或者初期肿瘤细胞，Axl在转移的或恶性肿瘤细胞中的表达更高，其高表达与临床治疗疗效不佳密切相关。Axl还在多种肿瘤细胞中参与由不同机制造成的耐药性。Axl激酶的超表达已经成为癌症患者呈现治疗耐药性的一个重要标志。通过对Axl受体酪氨酸激酶的抑制可以降低肿瘤细胞促存活信号的活化、阻滞肿瘤的侵袭，增加靶向药物治疗和放、化疗的敏感度。Mer最初是从类淋巴母细胞表达库里发现并确认为一类磷蛋白。它能调节巨噬细胞活化，促进凋亡细胞的吞噬，帮助血小板聚集，并维持体内血块的稳定。Mer在多种类型的癌症中会发生过度或异位表达，如白血病、非小细胞肺癌、黑色素瘤和前列腺癌等，导致若干典型的致癌信号传导途径的活化。Tyro3在基于PCR克隆的研究中发现。虽然对其下游的信号传导途径有待于进一步考证，但PI3K-AKT以及RAF-MAPK信号通路的参与已被证实。虽然几个替尼类酪氨酸激酶抑制剂，如卡博替尼(Cabozantinib)、克里唑替尼(Crizotinib)等含有Axl激酶抑制剂活性，但它们为多靶点分子，不具有选择性。因此，目前还没有TAM抑制剂新药供患者使用。c-MET是一类具有自主磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受体(RTKs)家族成员。c-MET受体在细胞含一个酪氨酸激酶催化域，有4个关键的调节酶活性的酪氨酸残基，形成几个信号传导蛋白的停泊位点，进而导致生物应答。c-MET最先是从人骨肉瘤衍生出的细胞系中分离出来的，主要是在上皮细胞上表达。在胚胎发育和成年时期，很多器官上皮细胞表面表达c-MET受体，包括肝、胰腺、前列腺、肾脏、肌肉和骨髓。HGF是c-MET的唯一配体。当c-MET与其结合后，触发受体二聚化，从而激活c-MET胞质内蛋白激酶结构域中酪氨酸激酶，引起c-MET羧基末端酪氨酸(Tyrl349、Tyrl356)的自身磷酸化。c-MET激活招募衔接蛋白Gabl和Grb2，激活Shp2、Ras和ERK/MAPK，细胞质中的多种效应蛋白募集到磷酸化的羧基末端并被快速磷酸化，导致激活细胞内多种信号通路，如PI3K/AKT、Ras-Rac/Rho、MAPK及STAT3通路等，促进细胞变形、增殖、抗凋亡、细胞分离、运动和侵袭等多种生物学功能。正常的HGF/c-MET信号通路在不同细胞以及细胞不同分化阶段参与多种生理过程，如胚胎发育过程中控制细胞的迁移，组织损伤后的修复等。但异常的c-MET失调包含过度表达、组成激酶持续激活、基因扩增、通过HGF旁分泌和自分泌激活、c-MET突变以及后继的改变等。异常的HGF/c-MET信号通路在肿瘤发生发展中起非常重要作用，能诱导肿瘤的生长、侵袭、耐药和存活。因此，有效地抑制肿瘤细胞中HGF/c-MET信号通路将会对多种癌症产生显著疗效。因此，本专利技术研究开发了新的酪氨酸激酶抑制剂。其可以单独使用或与其它活性药物联合使用，为癌症的治疗提供新的手段和途径。
技术实现思路
本专利技术人经过潜心研究，设计合成了一系列含吡啶酮类化合物，其显示出酪氨酸激酶Axl和MET的抑制活性，可以被开发为治疗与酪氨酸激酶Axl和MET活性相关的疾病的药物。因此，本专利技术的目的是提供一种通式(I)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐，其中，表示单键或双键；X和Y各自独立地选自C或N；W和V各自独立地选自CH或N；Z选自基团A和E各自独立地选自CH或N；G1、G2和G3各自独立地选自C、N、O或S原子；R1选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、NRaRb、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R2选自氢、卤素、羟基、氧代基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、NRaRbNHC(O)Ra、或NHS(O)mRa；所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、ORa、SRa、NRaRb、C(O)NRaRb的一个或多个基团取代；R3选自烯基、炔基、芳基或杂芳基，所述烯基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被Ra取代；R4选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、ORa、SRa、O(CH2)pNRaRb、O(CH<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180827 CN 2018109795252一种通式(I)所示的化合物，



或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐，
其中，

表示单键或双键；

X和Y各自独立地选自C或N；
W和V各自独立地选自CH或N；
Z选自基团

A和E各自独立地选自CH或N；
G
1、G
2和G
3各自独立地选自C、N、O或S原子；

R
1选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、NR
aR
b、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

R
2选自氢、卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、NR
aR
b、NHC(O)R
a或NHS(O)
mR
a；所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、OR
a、SR
a、NR
aR
b、C(O)NR
aR
b的一个或多个基团取代；

R
3选自烯基、炔基、芳基或杂芳基，所述烯基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被R
a取代；

R
4选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

R
5和R
6各自独立地选自氢、卤素、氰基、OR
a、SR
a、O(CH
2)
pNR
aR
b、O(CH
2)
pOR
a、NR
aR
b、C(O)R
a、C(O)OR
a、OC(O)R
a、C(O)NR
aR
b、OC(O)NR
aR
b；

或者R
5和R
6与相连接的原子一起形成氧杂环烷基，其中氧原子与苯环相连接；

R
7选自氢、卤素、NR
aR
b、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

每一个R
8各自独立地选自氢、卤素、NR
aR
b、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

R
9选自芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Q基团取代；

Q选自卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、OR
a、SR
a、O(CH
2)
pNR
aR
b、O(CH
2)
pOR
a、NR
aR
b、C(O)R
a、C(O)OR
a、OC(O)R
a、C(O)NR
aR
b、OC(O)NR
aR
b；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

R
10选自氢、卤素、烷基、NR
aR
b；所述烷基任选进一步被一个或多个卤素取代；

R
11选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

R
a和R
b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

或者R
a和R
b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

m为1至4的整数；
n为0至4的整数；
p为1至6的整数；
通式(I)化合物中的任意一个或多个H原子任选进一步被D原子替代。


根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物，






或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐，
其中，
R
1、R
2、R
3、R
4、R
9、R
10、X、Y、W、V、A、n如权利要求1所定义。



根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物，



或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐，
其中，
R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
11、X、Y、W、V、A、E、n如权利要求1所定义。



根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，
其中，W和V为CH；且A为N。


根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物，






其中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
9、R
10、n如权利要求1所定义。



根据权利要求5所述的通式(I)所示的化合物，
其中，R
9选自芳基或杂芳基；优选C
6-C
10芳基或5至7元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Q基团取代；

Q选自烷基、环烷基、杂环基、OR
a、SR
a、O(CH
2)
pNR
aR
b、O(CH
2)
pOR
a、NR
aR
b、OC(O)R
a、OC(O)NR
aR
b；其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

R
a和R
b各自独立地选自氢、烷基，其中所述烷基任选进一步被选自卤素、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；

或者R
a和R
b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选5至7元含氮杂环基，所述含氮杂环基任选...

【专利技术属性】
技术研发人员：段茂圣，刘佳乐，田世鸿，邓伟，严超，赵乐，
申请(专利权)人：北京越之康泰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11