吲哚衍生物及其在医药上的应用制造技术

公开了通式(I)所示的化合物、制备方法以及含有该化合物的药物组合物，及其用作血管内皮生长因子受体激酶抑制剂的用途，特别是用于治疗与血管内皮生长因子受体激酶功能失调相关的疾病如癌症的用途。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吲哚衍生物及其在医药上的应用
本专利技术涉及一种吲哚衍生物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及用作血管内皮生长因子受体(VEGFR)激酶抑制剂的用途，特别是用于制备治疗与血管内皮生长因子受体激酶功能失调相关的疾病如癌症的药物的用途。
技术介绍
血管生成是一个严格调控的多步骤过程，涉及多种生长因子(包括VEGFs、bFGF和PDGFs)与其受体相互作用。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，VEGF通过与血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合在体内诱导新生血管的形成。这一过程刺激生理或病理性血管生成，同时也调节血管通透性。因此，VEGFR的表达及其活性与组织微血管的密度和新生血管的数量密切相关。VEGFR家族包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。新生血管生成在肿瘤的生长、发展和转移过程中起到非常重要的作用。肿瘤的新生血管为实体恶性肿瘤提供氧和营养素，促进肿瘤的进一步增长，并为肿瘤的转移扩散提供传播的途径。因此，抑制肿瘤新生血管的形成成为治疗多种癌症的有效方法。虽然有几个小分子VEGFR激酶抑制剂在临床上被应用，但要么是多靶点药物(如索拉非尼、瑞戈非尼)，要么是副作用明显，患者的依从性受到一定影响。因此，继续开发高活性、高选择性的新型VEGFR激酶抑制剂在临床应用上依然有着广泛的需求和前景。
技术实现思路
本专利技术人经过潜心研究，设计合成了一系列吲哚衍生物，其显示出VEGFR激酶的抑制活性，可以被开发为治疗与VEGFR激酶活性相关的疾病的药物。因此，本专利技术的目的是提供一种通式(I)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐，其中：X为CH或N；R1选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R2选自含氮杂环基，其任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R3选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R4选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R5选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；R6选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。在本专利技术一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中，R1选自烷基，优选C1-C6烷基，所述烷基进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中，R2选自4至10元含氮杂环基，优选4至10元单环含氮杂环基、含氮螺杂环基、含氮稠杂环基或含氮桥杂环基；所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中，R2选自基团：其任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；其中：Y选自CH2、NH、O、或S、S(O)y；Ra选自、氨基、羟基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；i为0、1或2；j为0、1或2；m为0、1或2；y为1或2；A环为C3-C6饱和或不饱和环。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中，R2选自基团：在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中，R3选自氢或卤素。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中，R4选自氢或卤素。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中，R5选自氢或卤素。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中，R6选自烷基，优选C1-C6烷基。本专利技术典型的化合物包括但不限于以下化合物：或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。本专利技术进一步提供一种制备根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物的方法，其包括以下步骤：化合物Ij与酰氯化合物在碱性介质中进行缩合反应，得到通式化合物(I)；其中，所述碱优选为K2CO3，溶剂优选为DMF；R1、R2、R3、R4、R5、R6、X如权利要求1所定义。本专利技术进一步提供一种药物组合物，其包含根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术进一步提供根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物或包含其的药物组合物在制备血管内皮生长因子受体激酶抑制剂中的用途。本专利技术进一步提供根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物或包含其的药物组合物在制备治疗与血管内皮生长因子受体激酶功能失调相关的疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180918 CN 2018110858394一种通式(I)所示的化合物：



或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
X为CH或N；
R
1选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

R
2选自含氮杂环基，其任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

R
3选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

R
4选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

R
5选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

R
6选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。



根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，
其中，
R
1选自烷基，优选C
1-C
6烷基，所述烷基进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。



根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，
其中，
R
2选自4至10元含氮杂环基，优选4至10元单环含氮杂环基、含氮螺杂环基、含氮稠杂环基或含氮桥杂环基；

所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：段茂圣，田世鸿，刘佳乐，熊艳林，
申请(专利权)人：北京越之康泰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11