本发明专利技术涉及一类如下通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书所述。本发明专利技术的化合物是聚(ADP‑核糖)聚合酶(poly(ADP‑ribose)polymerase，PARP)抑制剂，可用于治疗与PARP相关的疾病，如癌症、炎症疾病等。
【技术实现步骤摘要】
聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及用途
本专利技术涉及一种具有聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制活性的化合物、及其异构体、前药或药学可接受的盐、稳定的同位素衍生物、药物组合物、制备方法和治疗相关疾病的用途。
技术介绍
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)是真核生物细胞中的一类核酶，涉及多种细胞过程，如与DNA损伤修复、基因组稳定性和程序性细胞死亡等密切相关，于1963年首次被报道，PARP家族至少含有18种亚型，它们具有不同的结构和细胞功能，包括PARP-1、PARP-2、PARP-4、Tankyrase-1和2和其它PARP-3～16。PARP由四个结构域组成，包括DNA结合域、半胱天冬酶切域、自身修饰域和催化域。其中PARP-1最先被发现，尽管PARP-1和PARP-2结构相似，但是DNA损伤修复的过程大部分是由PARP-1来完成，所以PARP抑制剂药物研究主要集中于PARP-1抑制剂上。多种类型的癌症细胞比常规细胞更加依赖于PARP，使得PARP抑制剂药物成为癌症治疗中最为吸引力的靶标。PARP-1抑制剂可以作为增敏剂来提高抗癌药物的疗效，化疗或放疗药物是通过破坏肿瘤细胞的DNA的结构来抑制或杀死细胞，而肿瘤细胞可以通过PARP-1对受损的DNA细胞进行修复，从而对化疗药物产生耐药性，所以PARP-1抑制剂药物可以联合化疗药物来应对耐药性，从而可以降低药量和提高疗效的效果。另外研究表明单独使用PARP-1抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞，特别是BRCA-1/2缺失或者突变型癌细胞。基于多年来对PARP抑制剂的研究，目前PARP-1抑制剂已经成为癌症药物研发的热点之一，而且已经证实该靶点的可靠和可行性。阿斯利康公司的奥拉帕利(Olaparib)，商品名Lynparza，于2014年先后被EMA和FDA批准，用于BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌化疗后的单药治疗。随后辉瑞的Rucaparib和Tesaro的Niraparib相继被FDA批准上市用于化疗后的患者治疗，除此之外其它在研药物如Talazoparib、Veliparib等都处于临床实验阶段。近期这些研究结果也证实了PARP抑制剂用于BRCA基因缺失或者突变相关的癌症的治疗方面具有巨大优势。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类PARP抑制活性的化合物，其制备方法和用途。第一方面，本专利技术涉及一种如通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药；式中，Ra选自氢、氘、氟、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的环烷基；Rb选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的环烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘或氟，且当Ra为氢时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少有一个为氘或氟，其中且当R9为5位氟或者R7为氟时，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8中至少有一个为氘或氟；m为R7的数目，且为0、1、2、3或4；n为R9的数目，且为0、1、2或3。在本专利技术的一个优选例中，Rb为氢或氘。在本专利技术的一个优选例中，通式I具有以下结构式：其中Ra选自氘、氟、取代或未取代的C1-6烷基，R7、R8、R9、m和n的定义如权利要求1中所定义。在本专利技术的一个优选例中，通式I具有以下结构式：其中R1、R2、R3、R4、R5和R6至少含有一个氘或氟，其它R7、R8、R9、m和n的定义如权利要求1中所定义。在本专利技术的一个优选例中，通式I具有以下结构式：其中Ra优先选自氘、氟、取代或未取代的C1-6烷基。在本专利技术的一个优选例中，所述化合物具有如下结构：第二方面，本专利技术还提供一种制备通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药的方法，该方法包括：a1)通式I-A与通式I-B化合物在碱性和金属催化剂条件下进行偶联反应得到中间体通式I-C化合物；和b1)中间体I-C在酸性条件下脱去保护基得到式I化合物；其中X为卤素，R0为胺基保护基，其它基团Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m和n的定义如权利要求1中所定义。提供的碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、仲丁基锂、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、四丁基氟化铵或N-甲基吗啡啉等。所述的无机碱类包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氟化铯、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、氢化钠或氢化钾等。金属催化剂包括但不限于碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、氧化铜、溴化铜、氯化铜、醋酸铜、醋酸亚铜、三氟醋酸铜、三氟磺酸铜、三氯化铁等。提供的酸性条件的试剂包括有机酸和无机酸类，所述的有机酸类包括但不限于三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氯乙酸、甲酸、乙酸、草酸等。所述的无机酸类包括但不限于盐酸、硫酸、磺酸、磷酸、偏磷酸等。金属催化剂包括但不限于碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、氧化铜、溴化铜、氯化铜、醋酸铜、醋酸亚铜、三氟醋酸铜、三氟磺酸铜、三氯化铁等。第三方面，本专利技术涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包括有效量的根据权利要求1所述的通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；本专利技术进一步涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药在制备用于预防、缓解和/或治疗可通过PARP抑制剂减轻疾病的药物中的应用。本专利技术进一步涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药可用于制备用于预防、缓解和/或治疗癌症、炎症性疾病、血管疾病、中风、肾衰竭、糖尿病、帕金森氏病、感染性休克、神经毒性、缺血性休克或损伤、移植排斥、再灌注损伤、视网膜损伤、UV-诱导的皮肤损伤、病毒感染或多发性硬化症的药物。本专利技术进一步涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药可用于制备癌症治疗中的辅助药物或者用于强化放疗和/或化疗对癌症的治疗药物。本专利技术进一步涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药在制备治疗癌症中的药物用途，其中所述的癌症包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素癌、脑瘤(例如神经胶质瘤)、鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌等)、肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞形细胞癌、末分化癌等)、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨癌、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫瘤(例如子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(例如喉癌、咽癌、舌癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药：
【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药：式中，Ra选自氢、氘、氟、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基；Rb选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘或氟，且当Ra为氢时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少有一个为氘或氟，其中且当R9为5位氟或者R7为氟时，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8中至少有一个为氘或氟；m为R7的数目，且为0、1、2、3或4；n为R9的数目，且为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于，Rb为氢或氘。3.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：其中Ra选自氘、氟、取代或未取代的C1-6烷基，R7、R8、R9、m和n的定义如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：其中R1、R2、R3、R4、R5和R6至少含有一个氘或氟，其它R7、R8、R9、m和n的定义如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：其中Ra优先选自氘、氟、取代或未取代的C1-6烷基。6.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于，所述的化合物具有如下结构：7.一种制备根据权利要求1中通式I所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：a1)通式I-A与通式I-B化合物在碱性和金属催化剂条件下进行偶联反应得到中间体通式I-C化合物；和b1)中间体I-C在酸性条件下脱去保护基得到式I化合物；其中X为卤素，R0为胺基保护基，...
【专利技术属性】
技术研发人员：张富尧，袁洪顺，神小明，
申请(专利权)人：上海时莱生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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