一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种艾日布林中间体的制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种如式III、式IV或式X所示的化合物，其中R1为烷基，或者取代或非取代的芳基。本发明专利技术还特别涉及一种如式III、式IV或式X所示的化合物的制备方法，该方法具有反应条件温和，操作简便,合成成本低廉等优点，适于大规模生产。适于大规模生产。适于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]艾日布林(如式I所示)是对海洋天然产物Halichondria okadai中提取的大环内酯类化合物halichondrin B进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。自从2010年11月15日FDA首次批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者以来，卫材公司积极拓展艾日布林的新适应症。2016年1月28日FDA批准其用于二线治疗不能手术切除或转移性脂肪肉瘤，成为全球首个可显著延长晚期软组织肉瘤患者生存的新型抗癌药。目前该药已获批用于全球60多个国家的转移性乳腺癌的治疗，以及美国、日本和欧盟批准用于不可切除性或转移性软组织肉瘤。此外，卫材于也在2016年8月向中国食品和药品监督管理总局提交了Halaven治疗局部晚期或转移性乳腺癌的新药申请。近期的非临床研究和转化研究表明，除了具有抗有丝分裂效果外，Halaven在晚期乳腺癌肿瘤组织中还能够诱导肿瘤血管重塑、提高肿瘤核心区域的血管灌注和渗透性、降低肿瘤微环境缺氧程度。此外，Halaven还能改善上皮细胞状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力。
[0003][0004]如式II所示的化合物是合成艾日布林的一个重要手性小片段，通过它可以汇聚式地合成艾日布林，从而减少直线反应步骤，提高合成效率(Organic letters,2002,4,4435
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4438；Journal of the American Chemical Society,2009,131,15636
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15641；Journal of the American Chemical Society,2009,131,15387
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15393；Angewandte Chemie,International Edition,2009,48,2346
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2350)。因此，对该化合物的合成吸引了很多合成化学家的关注。
[0005][0006]哈佛大学的Kishi课题组在2002年(Org.Lett.2002,4,4435
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4438)采用了苄基保护的手性炔来合成化合物II。在碘加成的过程中需要使用昂贵的B
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I
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BBN。原料炔的合成
路线虽然没有在文献中披露，但是显然无法以比较便宜的价格从市面上购得，而且路线中对羟基保护基进行了多次变换，降低了合成的总效率，不适合大规模生产。
[0007][0008]Kishi课题组随后在2009年(JACS 2009,131,15636
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15641)发表了另外两条合成路线。其中一条需要采用特殊合成的手性配体和危险的二甲基锌试剂，所得产品的ee值也只有98％。另外一条路线则需要使用危险的三甲基铝试剂，并且在最后一步通过酶拆分来得到手性产品，造成了总体收率的损失。
[0009][0010]加拿大的Alphora公司在专利(WO2013078559A1)中公开了一条采用TBDPS基团的路线，依然存在对羟基保护基的反复更换。同时，反应路线中在酯还原的过程中使用了低于
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65℃的低温条件；碘加成过程中的试剂B
‑
I
‑9‑
BBN的成本也是非常高而且市场上无大量供应。
[0011][0012]综上所述，上述公开报道的式II化合物的合成方法不仅反应条件苛刻，步骤繁琐，
合成成本较高，而且存在安全隐患，不适于大规模生产。

技术实现思路

[0013]针对现有如式II所示的艾日布林关键中间体的合成方法所存在的缺点，本专利技术提供了一种新的艾日布林中间体及其合成方法，该路线直接采用具有离去效果的取代磺酸酯为羟基保护基，从而避免了总体过程中对保护基的频繁更换，提高了合成的效率；提供了一种温和的合成醛的方法，消除了苛刻的低温条件；采用Corey
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Fuchs反应和碱性条件下的消除反应温和地得到炔烃，避免了使用具有危险性的重氮化试剂；碘加成步骤中，采用非常廉价的碘代试剂，避免了使用非常昂贵的B
‑
I
‑9‑
BBN试剂。整体反应路线简洁，条件温和，操作简便,合成成本低廉，适于大规模生产用于合成如式II所示的艾日布林中间体。
[0014]本专利技术提供了一条合成式(II)所示的艾日布林中间体及其新的制备方法，
[0015][0016]其中R1为C1‑6烷基，或者取代或非取代的芳基；
[0017]R2为氢，烷基，或者取代或非取代的芳基。
[0018]具体来说，该合成方法包括以下步骤：
[0019]1)如式VI所示的化合物在还原剂的条件下发生还原反应得到如式V所示的化合物；
[0020]2)式V化合物在四溴化碳和三苯基膦的作用下发生Corey
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Fuchs反应得到如式IV所示的化合物；
[0021]3)式IV化合物在碱的作用下发生消除反应得到如式III所示的化合物；
[0022]4)式III化合物在碘化试剂的作用下发生碘加成反应得到如式IX所示的化合物；
[0023]5)式IX化合物在碘化试剂的作用下发生亲核取代反应得到如式II所示的化合物；
[0024]其中，化合物VI可根据文献(Chemistry
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A European Journal,2010,16,11530
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11534)制备得到。
[0025]本专利技术一个优选的实施方案中，R1为对甲基苯基；R2为甲基。
[0026]本专利技术还提供了另一条合成式(II)所示的艾日布林中间体及其新的制备方法，
[0027][0028]其中R1为C1‑6烷基，或者取代或非取代的芳基；
[0029]R2为氢，烷基，或者取代或非取代的芳基；
[0030]R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1
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3个杂原子的环状结构。
[0031]具体来说，该合成方法包括以下步骤：
[0032]1)如式VI所示的化合物与取代的胺发生酰胺化反应得到如式VII所示的化合物；
[0033]2)如式VII所示的化合物在还原剂的作用下发生还原反应得到如式V所示的化合物；
[0034]3)式V化合物在四溴化碳和三苯基膦的作用下发生Corey
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Fuchs反应得到如式IV所示的化合物；
[0035]4)式IV化合物在碱的作用下发生消除反应得到如式III所示的化合物；
[0036]5)式III化合物在碘化试剂的作用下发生碘加成反应得到如式IX所示的化合物；
[0037]6)式IX化合物在碘化试剂的作用下发生亲核取代反应得到如式II所示的化合物；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式X所示的化合物在TMSCl、碘化物和有机溶剂的作用下经过碘加成反应制得；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碘化物为碘化氢、碘化锂、碘化钠、碘化钾、四乙基碘化铵、四丁基碘化铵中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、丙酮、2
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丁酮中的一种或多种。4.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：1)如式VI所示的化合物经过酰胺化反应得到如式VII所示的化合物；2)如式VII所示的化合物经过还原反应得到如式V所示的化合物；3)如式V所示的化合物经过Corey
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Fuchs反应得到如式IV所示的化合物；4)如式IV所示的化合物经过消除反应得到如式III所示的化合物；5)如式III所示的化合物经过碘加成反应得到如式IX所示的化合物；6)如式IX所示的化合物经过碘代反应得到如式II所示的化合物；其中，R1为C1‑6烷基，或者取代或非取代的芳基；R2为氢，烷基，或者取代或非取代的芳基；R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1
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3个杂原子的环状结构。5.根据权利要求4所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，R1为取代或非取代的苯基。6.根据权利要求4所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，R2为C1‑6烷基。7.根据权利要求4所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，R3和R4独立地为C1‑6烷基或C1‑6烷基氧基。8.根据权利要求4所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，R1为取代或非取代的苯基；R2为C1‑6烷基；R3和R4独立地为C1‑6烷基或C1‑6烷基氧基。9.根据权利要求4所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，R1为对甲基苯基；R2为甲基；R3为甲基；R4为甲氧基。
10.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：1)如式VI所示的化合物经过还原反应得到如式VIII所示的化合物，所述的还原反应采用还原剂为硼烷或硼氢化钠与路易斯酸的组合中的一种或多种；2)如式VIII所示的化合物经过氧化反应得到如式V所示的化合物，所述的氧化反应采用试剂为TEMPO
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氧化剂组合、Dess
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Martin氧化剂、IBX氧化剂、Swern氧化剂或三氧化硫
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吡啶中的一种或多种；3)如式V所示的化合物经过Corey
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Fuchs反应得到如式IV所示的化合物；4)如式IV所示的化合物经过消除反应得到如式III所示的化合物；5)如式III所示的化合物经过碘取代反应得到如式X所示的化合物；6)如式X所示的化合物在TMSCl、碘化物和有机溶剂的作用下经过碘加成反应得到如式II所示的化合物，所述的碘化物为碘化氢、碘化锂、碘化钠、碘化钾、四乙基碘化铵、四丁基碘化铵中的一种或多种，所述的有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、丙酮、2
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丁酮中的一种或多种；其中，R1、R2定义如权利要求4
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6、8
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9中任一项所述。11.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：1)如式VI所示的化合物经过还原反应得到如式VIII所示的化合物；2)如式VIII所示的化合物经过氧化反应得到如式V所示的化合物；3)如式V所示的化合物经过Corey
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【专利技术属性】
技术研发人员：张富尧，李火明，
申请(专利权)人：上海时莱生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：