一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种如式III所示的化合物。本发明专利技术还特别涉及一种如式III所示的化合物的制备方法，及通过如式III所示的化合物制备如式II所示的化合物的方法。该方法具有反应条件温和安全，操作和纯化简便，产物纯度高等优点，适于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法
本专利技术涉及一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法。
技术介绍
艾日布林(如式I所示)是对海洋天然产物Halichondriaokadai中提取的大环内酯类化合物halichondrinB进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。甲磺酸艾日布林注射液(Halaven)于2010年11月15日FDA首次批准用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者，并于2019年7月17日在中国获批上市。艾日布林分子结构复杂，含有40个碳原子，其中19个碳原子具有手性中心，目前的市场药物供应只能通过全合成的途径来实现。专利CN108659031中公开了一种如式II所示的艾日布林中间体，该中间体由如式IV所示的化合物经过臭氧化反应制得。但是臭氧化反应需要特殊的臭氧化产生设备，极低的反应温度，从而增加了反应设备的复杂性和能耗，而且通过臭氧化反应制得的如式II所示的艾日布林中间体纯度较低，纯化过程难度大，从而影响艾日布林终产品的质量。另外臭氧的氧化能力极强，气体的泄露容易对人体和塑料设备造成较大的伤害。因此，亟需一种更温和、更安全的反应条件来制备如式II所示的化合物，以用于艾日布林的合成。
技术实现思路
针对现有如式II所示的艾日布林关键中间体的合成方法反应条件苛刻，试剂危害大，纯化过程困难，纯度较低等缺点，本专利技术提供了一种如式II所示的艾日布林中间体的新合成方法，该路线反应条件温和安全，操作和纯化简便，产物纯度高，适于大规模生产如式II所示的艾日布林中间体。本专利技术提供一种如式II所示的艾日布林中间体的新方法，具体来说，该合成方法包括以下步骤：1)如式IV所示的化合物经过双羟化反应得到如式III所示的化合物；2)式III化合物经过氧化反应得到如式II所示的化合物；其中，如式III所示的化合物中，C27位手性中心构型可以是R构型、S构型或者外消旋构型。其中，化合物IV可根据专利(CN108659031)制备得到。本专利技术的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：1)0～40℃下，在化合物IV的有机溶剂或有机溶剂/水混合溶剂中，加入双羟化反应催化剂和双羟化反应当量氧化剂，反应在0～40℃下继续搅拌30min～6h。TLC显示原料转化完全。加入硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析纯化得到如式III所示的化合物。2)0～40℃下，在化合物III的有机溶剂或有机溶剂/水混合溶剂中，加入氧化试剂，反应在0～40℃下继续搅拌30min～6h。TLC显示原料转化完全。反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩后柱层析纯化得到如式II所示的化合物。本专利技术提供的制备如式II所示化合物的方案，相对于现有的臭氧化方案(CN108659031)而言，具有反应条件温和、反应试剂安全、能耗低、设备操作简单等优点。另一方面，由于增加一个中间体(如式III所示的化合物)和柱层析纯化操作，所得的如式II所示的化合物具有更高的纯度，更适宜用于制备艾日布林。本专利技术的一个优选的实施方案中，步骤1)所述的双羟化反应催化剂选自四氧化锇、锇酸钾、高锰酸钾中的一种或多种。本专利技术的另一个优选的实施方案中，步骤1)所述的双羟化反应当量氧化剂选自NMO、K3Fe(CN)6中的一种或多种。本专利技术的一个优选的实施方案中，步骤1)所述的有机溶剂选自叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种。本专利技术的另一个优选的实施方案中，步骤2)所述的氧化反应试剂选自高碘酸钠、四乙酸铅中的一种或多种。本专利技术的一个优选的实施方案中，步骤2)所述的有机溶剂选自叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。本专利技术还提供一种如式III所示的化合物，其中，C27位手性中心构型可以是R构型、S构型或者外消旋构型。本专利技术还提供一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式IV所示的化合物经过双羟化反应制得，其中，如式III所示的化合物中，C27位手性中心构型可以是R构型、S构型或者外消旋构型。本专利技术的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：0～40℃下，在化合物IV的有机溶剂或有机溶剂/水混合溶剂中，加入双羟化反应催化剂和双羟化反应当量氧化剂，反应在0～40℃下继续搅拌30min～6h。TLC显示原料转化完全。加入硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析纯化得到如式III所示的化合物。本专利技术的一个优选的实施方案中，所述的双羟化反应催化剂选自四氧化锇、锇酸钾、高锰酸钾中的一种或多种。本专利技术的另一个优选的实施方案中，所述的双羟化反应当量氧化剂选自NMO、K3Fe(CN)6中的一种或多种。本专利技术的另一个优选的实施方案中，所述的有机溶剂选自叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种。本专利技术还提供一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式III所示的化合物经过氧化反应制得，其中，如式III所示的化合物中，C27位手性中心构型可以是R构型、S构型或者外消旋构型。本专利技术的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：0～40℃下，在化合物III的有机溶剂或有机溶剂/水混合溶剂中，加入氧化试剂，反应在0～40℃下继续搅拌30min～6h。TLC显示原料转化完全。反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩后柱层析纯化得到如式II所示的化合物。本专利技术的一个优选的实施方案中，所述的氧化反应试剂选自高碘酸钠、四乙酸铅中的一种或多种。本专利技术的另一个优选的实施方案中，所述的有机溶剂选自叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。另一方面，本专利技术还提供了一种制备艾日布林的方法，该方法先依照本专利技术前述提供的方法制得式II所示的化合物，而后依照已知的方法经式II所示的化合物制得艾日布林，所述方法可参照文献：Org.Lett.2002，4，4435；Org.Lett.2009，11，4520；J.Am.Chem.Soc.2009，131，15636；Angew.Chem.Intl.Ed.2009，48，2346；Synlett.2013，24，323；Synlett.2013，24，327；Synlett.2013，24，333。缩写表：下表为实施例中所涉及的化合物的结构式具体实施方式以下将结合具体实例详细地解释本专利技术，使得本专业技术人员更全面地理解本专利技术，具体实例仅用于说明本专利技术的技术方案，并不以任何方式限定本专利技术。实施例1：制备化合物III0℃下，将化合物IV(20g，31.90mmol，1eq.)溶解于丙酮(200mL)和水(50mL)的混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式III所示的化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式III所示的化合物，



其中，C27位手性中心构型可以是R构型、S构型或者外消旋构型。


2.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式IV所示的化合物经过双羟化反应制得，



其中，如式III所示的化合物中，C27位手性中心构型可以是R构型、S构型或者外消旋构型。


3.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式III所示的化合物经过氧化反应制得，



其中，如式III所示的化合物中，C27位手性中心构型可以是R构型、S构型或者外消旋构型。


4.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤，



1)如式IV所示的化合物经过双羟化反应得到如式III...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富尧，李火明，
申请(专利权)人：上海时莱生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31