1-甲基-色氨酸类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种如式I所示的1‑甲基‑色氨酸类化合物，其制备方法、用途和药物组合物。所述氘代1‑甲基‑色氨酸化合物具有抑制吲哚胺‑(2，3)‑双加氧酶，活化T细胞的作用。

1-methyl-tryptophan compounds and their preparation methods and Applications

The invention provides a 1 methyl tryptophan compound as shown in formula I, its preparation method, use and pharmaceutical composition. The deuterium 1 methyl tryptophan compound has the function of inhibiting indoleamine (2,3) dioxygenase and activating T cells.

【技术实现步骤摘要】
1-甲基-色氨酸类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药领域，具体地，涉及一种1-甲基-色氨酸类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
T细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，其中最主要的作用是免疫作用，从而成为身体中攻击肿瘤细胞，抵御疾病感染的重要工具。色氨酸是维持T细胞生长和增殖的重要氨基酸之一。在哺乳动物体内，色氨酸会在吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)等的作用下通过犬尿氨酸为主的途径进行正常的代谢。然而，很多肿瘤细胞却过度表达了吲哚胺2，3-双加氧酶，导致色氨酸被迅速大量地消耗，从而无法为T细胞提供养分，导致T细胞停止生长和增殖，甚至发生凋亡而被清除。另一方面，色氨酸循犬尿氨酸途径代谢产生的3-羟基邻氨基苯甲酸、喹啉酸、吡啶甲酸等有毒产物又反过来抑制T细胞的活化。这些因素导致了人体内缺乏足够的T细胞来对肿瘤细胞的特异性抗原或肿瘤相关抗原进行识别和抑制，从而导致了肿瘤细胞的继续生长、扩大和迁移，造成了肿瘤的免疫逃逸。因此，通过开发合适的药物来抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的过度表达，可以激活T细胞，进而达到抑制肿瘤的作用。吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)在1967年于兔小肠中首次被发现，2006年确定了人体中IDO1的晶体结构，生化功能清晰。此外，实验表明，被敲除了IDO1的小鼠依然可以健康地生活。因此，抑制IDO1的安全程度高，IDO1抑制剂对人体的毒副作用风险也被大大降低。IDO抑制剂的开发分为直接作用于IDO1的小分子药物和通过多种协同途径实现IDO抑制并激活T细胞的小分子药物两大类。对IDO抑制剂临床研究进展较快的两个化合物分别来自于Incyte公司和NewLink公司。Incyte公司旗下的Epacadostat目前已经进展到临床三期，通过与默沙东的PD-1抗体Keytruda联合使用，早期数据显示可以显著提高晚期患者的总疾病控制率(73％)，对晚期黑色素瘤的应答率也提高到57％，而单独使用Keytruda时，应答率只有28％左右。另外，数据也表明联合用药的耐受性良好，3级或以上的不良事件发生率较低。在另一项二期的临床试验中，当Keytruda与Newlink公司的IDO抑制剂Indoximod联用时，52％的患者会出现肿瘤明显缩小或者完全消失，73％的患者病情得到控制。这种联用方式同样也表现了很好的耐受性和较低的不良反应发生率。现有数据表明，IDO抑制剂的开发具有非常广阔的前景，但目前为止尚未有批准上市的IDO抑制剂药物。因此开发具有更好药效学性能和药物动力学性能的IDO抑制剂将具有强大的竞争力。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类具有吲哚胺2，3-双加氧酶抑制作用的新型化合物及其用途。本专利技术意外地发现，本专利技术所提供的氘代1-甲基-色氨酸类化合物与相应的非氘代的化合物相比，具有明显更优异的药效学性能和药物动力学性能，具体地体现在药物在动物体内的暴露量有了非常显著的提高，因此更适合作为吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂，进而更适用制备治疗吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂类相关疾病的药物。本专利技术第一方面提供了一种如式I所示1-甲基-色氨酸类化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，Ra为氢，或羧酸保护基；Rb、Rc为氢，或胺基保护基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个为氘。在另一优选例中，所述化合物选自下组：Ra、Rb、Rc为氢；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7是分别独立地选自氢或氘，且至少有一个为氘。在另一优选例中，所述化合物选自下组：本专利技术第二方面提供了一种药物组合物的制备方法，将本专利技术第一方面中所述的化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物、或溶剂合物和药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。本专利技术第三方面提供了一种药物组合物，含有：(1)本专利技术第一方面所述的化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；(2)药学上可接受的载体。本专利技术第四方面提供了本专利技术第一方面所述的化合物，其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用作吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂，或用于制备治疗和预防吲哚胺2，3-双加氧酶抑制有关疾病的药物。所述用途包括与另外一种或多种抗癌剂联合使用，所述的抗癌剂选自烷化剂、铂络合物、代谢拮抗剂、生物碱、抗体药物、激素抗癌剂、蛋白酶体抑制剂、CDK激酶抑制剂、VEGFR或EGFR抑制剂、m-TOR抑制剂、PI3K激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、PARP抑制剂、c-Met激酶抑制剂、ALK激酶抑制剂、AKT抑制剂、ABL抑制剂、FLT3抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等。所述疾病选自免疫性疾病，特别是癌症，其中所述的癌症包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素癌、脑癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨癌、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫瘤、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤。在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。本专利技术第五方面提供了一种治疗方法，包括步骤：给需要治疗的对象，施用本专利技术第一方面所述的化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或本专利技术第四方面所述的药物组合物。在另一优选例中，所述的对象为患有与免疫抑制有关疾病的人。本专利技术第六方面提供了一种本专利技术第一方面所述的式I化合物的制备方法，化合物I通过如式II所示的化合物在碱性条件下发生甲基化或亚甲基化反应制得，其中，Ra、Rb、Rc、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11如式I化合物中定义。其中，化合物II可根据文献(Chem.Eur.J.2009，15，10397-10404；J.Am.Chem.Soc.2000，122，1008-1014；J.LabelCompd.Radiopharm2010，53，406-489；Org.Lett.2007，9，1513-1516；J.Am.Chem.Soc.1984，106，4286-4287；Angew.Chem.Int.Ed.2015，54，9381-9385；BiochimicaetBiophysicaActa，1976，446，479-485；TetrahedronLett.2002，43，2389-2392)制得。本专利技术一个优选的实施方案中，包含如下步骤：-78℃，向硝酸铁的液氨溶液中加入碱金属，然后加入化合物II的有机溶液，继续在该温度下搅拌30min后，加入甲基化试剂，反应在-78℃～30℃下搅拌15min～6h，TLC显示反应完全，猝灭，调节pH为4～6，过滤、打浆得到化合物I。该方案所述碱金属优选锂，钠，钾；该方案所述有机溶剂优选乙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚；该方案所述甲基化试剂优选碘甲烷，溴甲烷，氘代碘甲烷，硫酸二甲酯。本专利技术还提供了另一种式I化合物的制备方法，其特征在于，化合物I通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的1‑甲基‑色氨酸类化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的1-甲基-色氨酸类化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，Ra为氢，或羧酸保护基；Rb、Rc为氢，或胺基保护基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个为氘。2.如权利要求1所述的1-甲基-色氨酸类化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，其中，Ra为氢，或羧酸保护基；Rb、Rc为氢，或胺基保护基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7是分别独立地选自氢或氘，且至少有一个为氘。3.如权利要求1所述的1-甲基-色氨酸类化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，其中，Ra、Rb、Rc为氢；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7是分别独立地选自氢或氘，且至少有一个为氘。4.如权利要求1或3所述的1-甲基-色氨酸类化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，所述化合物的绝对构型为R构型或S构型。5.如权利要求1或3所述的1-甲基-色氨酸类化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，所述化合物的绝对构型为R构型。6.如权利要求1所述的1-甲基-色氨酸类化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，所述化合物选自下组：7.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，将权利要求1-6中任一项所述的化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物和药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。8.一种药物组合物，其特征在于，含有：(1)权利要求1-6任一项所述的化合物、其异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；(2)药学上可接受的载体。9.一种通过抑制吲哚胺-(2，3)-双加氧酶实现治疗癌症的方法，其包含向需要此治疗的患者...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富尧，袁洪顺，神小明，
申请(专利权)人：上海时莱生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31