一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法，该制备方法具有反应条件温和、选择性高、易于纯化和合成成本低廉等优点，适于大规模生产。适于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]贝前列素钠由日本的东丽株式会社(Toray)开发，是一种包含四种立体异构体的外消旋化合物。由于苯环结构的引入，贝前列素的化学性质更加稳定，是首个可以口服的前列腺素类药物。它于1992年4月在日本上市，用于治疗慢性动脉闭塞。其缓释片于2007年在日本获批用于治疗肺动脉高血压疾病。在中国以德纳的商品名上市，用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。目前正在北美和欧洲进行治疗肺高血压和血管疾病(除肾病外)的临床试验。
[0003]现有的合成贝前列素及其盐的方法一般是通过如式A所示的中间体化合物来进行，如专利US5202447、CN1537107、CN1680351、CN103509044、CN103717585、CN105315247、CN105418567、CN106478572、CN106573904、CN106632372、CN107325122、CN108463457、CN109305986中所示。一方面合成该中间体的路线比较冗长，另一方面中间体A需要转化为中间体B，才能够通过HWE反应引入侧链。然而在选择性氧化如式A所示的化合物的伯醇之前，需要经过选择性伯醇保护-仲醇保护-脱除伯醇保护基-氧化伯醇等繁琐的保护-去保护步骤，增加操作的复杂性和合成路线的长度。
[0004]专利US9388154和KR101777633不经过中间体A，直接合成中间体B来制备贝前列素。但是酯基属于对碱稳定性较差的基团，合成过程中需要有意地避免碱性条件。
[0005][0006]专利US7345181在合成贝前列素的过程中，虽然避免了使用上述两种中间体，但是却需要制备一种非常复杂的铜锂试剂(如式C所示)，对路线的稳定放大带来挑战。
[0007][0008]综上所述，本领域需要开发一种简单、高选择性、高收率、低成本的贝前列素中间体和贝前列素合成路线，用于大量制备贝前列素钠。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法。
[0010]针对现有贝前列素及其盐合成步骤繁琐、路线长、收率低的现状，本专利技术提供了一种经过Weinreb酰胺或其类似物衍生化的如式II、IV、VIII、IX、XI等所示的贝前列素中间体及其制备方法，以及从这些中间体合成贝前列素及其盐的合成方法。该方法反应条件温和、操作简单、选择性高，而且所述中间体在酸性或碱性条件下稳定性好、产生副产物少，具有纯化简便、成本低廉的优点，适于大规模生产如式I所示的贝前列素及其盐。
[0011]本专利技术提供一种如式II所示的化合物，
[0012][0013]其中，R1为氢或羟基保护基；
[0014]R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基。
[0015]本专利技术一个优选的实施方案，所示的如式II所示的化合物中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
[0016]本专利技术一个更优选的实施方案，所示的如式II所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
[0017]本专利技术一个更优选的实施方案，所示的如式II所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
[0018]本专利技术一个更优选的实施方案，所示的如式II所示的化合物中，R1为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
[0019]本专利技术还提供一种如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法，其包括如下步骤：将如式II所示的化合物经过水解反应得到如式I所示的化合物；
[0020][0021]其中，R1为氢或羟基保护基；
[0022]R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基。
[0023]本专利技术一个优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述的R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
[0024]本专利技术一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
[0025]本专利技术一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
[0026]本专利技术一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述的R1可为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
[0027]本专利技术一个优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述水解反应在碱性条件下进行。
[0028]本专利技术一个优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法可包含以下步骤：
[0029]将化合物II溶于有机溶剂并加入碱，反应在0～100℃下搅拌2～24h后，TLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物I。
[0030]本专利技术一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
[0031]本专利技术一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
[0032]本专利技术还提供一种如式IIA所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式IIB所示的化合物经过脱保护反应得到如式IIA所示的化合物；
[0033][0034]其中，R4为羟基保护基；
[0035]R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基。
[0036]本专利技术一个优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述的R4为羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
[0037]本专利技术一个更优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述的R4为羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
[0038]本专利技术一个更优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述的R4可为乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
[0039]本专利技术一个更优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述的R4可为乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
[0040]本专利技术一个优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述脱保护反应优选在酸性或碱性条件下进行。
[0041]本专利技术一个优选的实施方案，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式II所示的化合物，其中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基。2.根据权利要求1所述的如式II所示的化合物，其特征在于，R1为氢或羟基保护基；R2和R3独立地为甲基。3.一种如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将如式II所示的化合物经过水解反应得到如式I所示的化合物，其中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基。4.一种如权利要求1所述的如式IIA所示的化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将如式IIB所示的化合物经过脱保护基反应得到如式IIA所示的化合物，其中，R4为羟基保护基；R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基。5.一种如权利要求1所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将如式III所示的化合物经过还原反应得到所述的如式II所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基。6.一种如式III、IV、VI、VII、VIII、IX或XI所示的化合物：其中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基；X为卤素或离去基团。7.根据权利要求6所述的如式III、IV、VI、VII、VIII、IX或XI所示的化合物，其特征在于，R1为氢或羟基保护基；R2和R3独立地为甲基；X为溴或碘。8.一种如权利要求6所述的如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于：包括如下
步骤，将如式IV所示的化合物和如式V所示的化合物经过Horner
–
Wadsworth
–
Emmons reaction(HWE)反应得到所述的如式III所示的化合物；其中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基；R5为C
1-C6烷基。9.一种如权利要求6所述的如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，其为方法A或方法B；方法A：包括如下步骤，将如式VII所示的化合物经过臭氧化反应得到所述的如式IV所示的化合物；方法B：包括如下步骤，1)将如式VII所示的化合物经过双羟化反应得到如式VI所示的化合物；2)将如式VI所示的化合物经过氧化反应得到所述的如式IV所示的化合物；其中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基。10.一种如权利要求6所述的如式VI所示的化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将如式VII所示的化合物经过双羟化反应得到所述的如式VI所示的化合物；
其中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基。11.一种如权利要求6所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将如式VIII所示的化合物经过双键位移反应得到所述的如式VII所示的化合物；其中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基。12.一种如权利要求6所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将如式IX所示的化合物经过环化反应得到所述的如式VIII所示的化合物；其中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基；X为卤素或离去基团。13.一种如权利要求6所述的如式IXA所示的化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将如式XI所示的化合物和如式XII所示的化合物经过偶联反应得到所述的如式IXA所示的化合物；
其中，R2和R3独立地选自C
1-C6烷基或芳基；X为卤素或离去基团。14.一种如权利要求6所述的如式I...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富尧，李火明，官程波，
申请(专利权)人：上海时莱生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：