PARP抑制剂关键中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种PARP抑制剂Niraprib的制备方法以及该制备方法中使用的两个关键中间体，该制备方法以4‑溴苯乙酸甲酯和(S)‑叔丁基亚磺酰胺为原料，经过缩合、不对称烷基化、还原、偶联得到关键中间体化合物5；化合物5经缩合偶联得到化合物6；化合物6在对甲苯磺酸作用下水解脱除保护基，得到目标产物Niraprib。本发明专利技术的有益效果是：通过引入手性辅剂的不对称烷基化诱导手性，克服了已有的拆分和手性源方法，该法操作简单，条件温和，收率良好，化学纯度和光学纯度均较高，且关键的中间体5和SM3缩合制得目标化合物1，突破原研专利，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
PARP抑制剂关键中间体及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及PARP抑制剂关键中间体及其制备方法。
技术介绍
Niraprib(化合物1)是由默克公司研发的一种新型口服PARP-1抑制剂(2012年后由Tesaro公司接手)，于2017年3月获美国FDA批准上市，临床主要用于治疗成人复发性上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌IDE维持治疗(旨在延缓癌症生长)。Niraprib是目前市场上唯一一款无论患者BRCA突变或生物标志物状态如何，都能在临床显著延长复发性卵巢癌患者的无进展生存期的PARP抑制剂，其销售峰值预计会达到每年20亿美元。其结构式如下所示：Niraprib(化合物1)目前关于Niraparib合成方法主要有两类：一类是原研Merck在Org.ProcessRes.Dev.2011,15,831中报道的以4-(3-哌啶基)-苯胺为关键中间体，经拆分、缩合、叠氮化钠环合制得；另一类是以(S)-3-(4-溴苯基)哌啶为关键中间体和苯并吡唑偶联缩合制得，该类方法报道较多，例如：方法1：ChungC.K等在原研专利WO2014088983和Org.ProcessRes本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PARP抑制剂Niraprib的关键中间体(S)‑3‑(4‑溴苯基)‑1‑((R)‑叔丁基亚磺酰基)哌啶，其结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种PARP抑制剂Niraprib的关键中间体(S)-3-(4-溴苯基)-1-((R)-叔丁基亚磺酰基)哌啶，其结构式如下所示：2.一种如权利要求1所述的PARP抑制剂Niraprib的关键中间体(S)-3-(4-溴苯基)-1-((R)-叔丁基亚磺酰基)哌啶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在脱水剂的作用下，4-溴苯乙酸甲酯SM1和手性辅剂(S)-叔丁基亚磺酰胺SM2缩合反应生成化合物2；(2)在碱作用下，化合物2与3-溴丙基磺酸酯发生不对称烷基化反应生成化合物3；(3)在硼还原试剂作用下，化合物3还原得到化合物4；(4)在碱作用下，化合物4分子内亲核取代得到关键中间体化合物5；3.如权利要求2所述的PARP抑制剂Niraprib的关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中步骤(1)中使用的脱水剂包括：钛酸四乙酯和/或钛酸四异丙酯。4.如权利要求2所述的PARP抑制剂Niraprib的关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用的碱为LiH...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱怡君，孙光祥，王兵，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32