福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂制造技术

本文件涉及包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的组合物，其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和所述人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至约1:500。本文还涉及包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物，其中，所述组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。本文还涉及包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白的组合物。

Formulation of Fosapitan and Aripidem

This document deals with compositions comprising fosapitan or its pharmaceutically acceptable salts and human serum albumin, in which the weight ratio of fosapitan or its pharmaceutically acceptable salts to the said human serum albumin is about 1:0.1 to 1:500. Compositions comprising aripipramine and human serum albumin, in which the weight ratio of aripipramine to human serum albumin is about 1:80 to 1:1000, are also involved. Compositions including fosapiram or its pharmaceutically acceptable salts, aripipramine and human serum albumin are also involved.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂优先权声明本申请要求于2016年8月3日提交的美国临时申请No.62/370,453和于2016年10月24日提交的美国临时申请No.62/412,085的权益。前述申请的全部内容通过引用合并于此。
本文件涉及用于治疗和预防化学疗法导致的恶心和呕吐的组合物和制剂，更具体地涉及包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐的组合物、包括阿瑞吡坦的组合物、以及包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和阿瑞吡坦的组合物。
技术介绍
恶心和呕吐是癌症化学疗法的常见并发症。患者一致报告，化学疗法导致的恶心和呕吐(CINV)是他们认为最不愉快和最痛苦的治疗方面。该综合征对患者的功能状态和生活质量有着显着影响，并且患者可能因CINV延迟预定的化学疗法，甚至有时拒绝潜在有疗效的治疗。阿瑞吡坦是人类P物质神经激肽1(NK1)受体的选择性高亲和力的拮抗剂，用于预防CINV。尽管口服阿瑞吡坦的疗效已被证明，但对于那些在开始化学疗法之前，不能容易地忍受口服给予药物的患者来说，仍然存在治疗方案(例如静脉内给药)的医学需求来预防CINV。对于肿瘤学家来说，经肠外途径给药也是一种重要的治疗方案，对于他们来说，在化学疗法给药之前(通常也是静脉内给药)，静脉内给药通常更为方便和容易。福沙吡坦是阿瑞吡坦的水溶性磷酰基前药。在静脉内给药后，福沙吡坦通过普遍存在的磷酸酶在体内快速转化为阿瑞吡坦。福沙吡坦的止吐作用可归因于阿瑞吡坦。阿瑞吡坦不溶于水，而福沙吡坦可溶于水。除非在低温下储存，否则福沙吡坦很容易降解为阿瑞吡坦。水的存在增强了降解作用。为了溶解可能存在的阿瑞吡坦，目前的福沙吡坦制剂包括聚山梨酯80。聚山梨酯80可能会引起过敏反应，包括潮红、瘙痒或呼吸短促，并有可能引起严重的过敏反应，并引起输注部位反应(LealADetal.,SupportCareCancer2014；22:1313-1317)。需要不含聚山梨酯80的福沙吡坦或阿瑞吡坦的制剂，这些制剂适合经肠外途径给药。
技术实现思路
本文提供了一种组合物，其包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白，其中组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至1:500。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:0.5至约1:300、约1:0.8至约1:200、约1:1至约1:150、约1:2至约1:100、约1:2至约1:80、约1:2至约1:50、约1:2至约1:40、约1:2.5至约1:30、或约1:3至约1:20。在一些实施方案中，组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的重量比为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:50、约1:60、或约1:70。在一些实施方案中，福沙吡坦可以是福沙吡坦二甲葡胺，其是福沙吡坦的二甲葡胺盐。在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，组合物包括至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，组合物包括两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸和辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是N-乙酰色氨酸或其钠盐。在一些实施方案中，稳定剂是辛酸或其钠盐。在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，溶液保持澄明至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时或24小时。此外，本文提供了一种药物组合物，其包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，如表面活性剂和聚山梨酯80。此外，本文提供了一种方法，用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐，该方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的药物组合物的步骤，该药物组合物包括组合物，该组合物包括如本文所述的福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)(包括高剂量顺铂)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性恶心和呕吐。此外，本文提供了一种试剂盒，其包括固体组合物，该固体组合物包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白水溶液。此外，本文提供了一种组合物，其包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白，其中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:800。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120至约1:600。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:130至约1:400。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:140至约1:300。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:150至约1:280。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:160至约1:260。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:180至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:200至约1:250。在一些实施方案中，组合物中的阿瑞吡坦和人血清白蛋白的重量比为约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290、约1:300、约1:310、约1:320、约1:330、约1:340、约350、或约1:400。在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，组合物是固体制剂。例如，固体制剂可以通过冻干以均匀的方式产生。本领域的技术人员将认识到其他方法，例如旋转蒸发也可以产生固体制剂。在一些实施方案中，组合物是水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外基本上不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂除水以外不含其它溶剂。在一些实施方案中，水性制剂是澄明水溶液。在一些实施方案中，水性制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐，和人血清白蛋白；其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至约1:500。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.03 US 62/370,453;2016.10.24 US 62/412,0851.一种组合物，包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐，和人血清白蛋白；其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至约1:500。2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:150。3.如权利要求1～2中任一项所述的组合物，其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:50。4.如权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述福沙吡坦或其药学上可接受的盐可为福沙吡坦二甲葡胺。5.如权利要求1～4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包括用于人血清白蛋白的至少一种稳定剂。6.如权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是固体制剂。7.如权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是水性制剂。8.如权利要求7所述的组合物，其中，所述水性制剂基本上不含除水以外的其它溶剂。9.如权利要求7～8中任一项所述的组合物，其中，所述水性制剂是澄明的水性溶液。10.一种药物组合物，包括权利要求1～9中任一项所述的组合物，以及药学上可接受的载体。11.一种用于预防由化学疗法导致的恶心和呕吐的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的权利要求10所述的药物组合物的步骤。12.如权利要求11所述的方法，其中，所述方法用于预防与高致吐性癌症化学疗法(HEC)的初始和重复疗程相关的急性和延迟性的恶心和呕吐，所述高致吐性癌症化学疗法包括高剂量的顺铂。13.如权利要求11所述的方法，其中，所述方法用于预防与中度致吐性癌症化学疗法(MEC)的初始和重复疗程相关的延迟性的恶心和呕吐。14.如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述组合物包括帕洛诺司琼。15.如权利要求14所述的药物组合物，其中，所述组合物包括150mg的福沙吡坦，人血清白蛋白，0.25mg的帕洛诺司琼，和药学上可接受的载体。16.一种组合物，包括阿瑞吡坦和人血清白蛋白，其中，所述组合物中的阿瑞吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。17.如权利要求16所述的组合物，其中，所述组合物中的阿瑞吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:130至约1:400。18.如权利要求16～17中任一项所述的组合物，其中，所述组合物中的阿瑞吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:160至约1:260。19.如权利要求16～18中任一项所述的组合物，其中，所述人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。20.如权利要求16～19中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是固体制剂。21.如权利要求16～19中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是水性制剂。22.如权利要求21所述的组合物，其中，所述水性制剂基本上不含除水以外的其它溶剂。23.如权利要求21～22中任一项所述的组合物，其中，所述水性制剂是澄明的水性溶液。24.如权利要求21～23中任一项所述的组合物，其中，所述水性制剂是保持至少6小时的澄明的水性溶液。25.一种药物组合物，包括权利要求16～24中任一项所述的组合物，以及药学上可接受的载体。26.如权利要求25所述的药物组合物，其中，所述组合物不含选自表面活性剂和聚山梨酯80中的表面活性剂。27.一种用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的权利要求25～26中任一项所述的药物组合物的步骤。28.一种组合物，包括福沙吡坦或其药学上可接受的盐、阿瑞吡坦和人血清白蛋白，其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为约1:0.1至约1:500。29.如权利要求28所述的组合物，其中，所述组合物中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:50。30.如权利要求28～29中任一项所述的组合物，其中，所述组合物中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:200。31.如权利要求28～30中任一项所述的组合物，其中，所述组合物中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:500。32.如权利要求28～31中任一项所述的组合物，其中，所述组合物中的阿瑞吡坦与福沙吡坦或其药学上可接受的盐的重量比不大于1:1000。33.如权利要求28～32中任一项所述的组合物，其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为约1:1至约1:150。34.如权利要求28～33中任一项所述的组合物，其中，所述组合物中的福沙吡坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为约1:2至约1:50。35.如权利要求28～34中任一项所述的组合物，其中，所述福沙吡坦或其药学上可接受的盐可为福沙吡坦二甲葡胺。36.如权利要求28～35中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包括用于人血清白蛋白的至少一种稳定剂。37.如权利要求28～36中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是固体制剂。38.如权利要求28～37中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是水性制剂。39.如权利要求38所述的组合物，其中，所述水性制剂基本上不含除水以外的其它溶剂。40.如权利要求38～39中任一项所述的组合物，其中，所述水性制剂是澄明的水性溶液。41.一种药物组合物，包括权利要求28～40中任一项所述的组合物，以及药学上可接受的载体。42.一种用于预防化学疗法导致的恶心和呕吐的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的权利要求41所述的药物组合物的步骤。43.如权利要求42所述的方法，其中，所述方法用于预防与高度致...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙群，
申请(专利权)人：珠海贝海生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44