【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结晶方法和生物利用度
本公开涉及通过产生弱渗透性且微水溶性药物化合物的新型结晶形式来改善此类药物的水溶性和渗透性。新型形式包括但不限于共晶、盐、水合物、溶剂合物、盐的溶剂合物及其混合物。公开了适于包括这些新形式中的一种或多种的药物递送系统的制备方法和药物组合物。
技术介绍
许多生物药剂学分类系统(BCS)III或IV类药物苦于缺乏胃肠(GI)道膜渗透性，导致口服生物利用度差。已经采用了不同的策略来改善此类药物的渗透性和随后的口服生物利用度。例如，美国专利申请20060068010描述了一种配制方法，所述配制方法用于通过使药物与一种或多种氨基酸、至少一种颗粒间亲水性聚合物和另外的立即释放赋形剂的物理固体混合物制粒来改善药物的渗透性，且随后增加其生物利用度。另一项申请WO200602009A1公开了弱渗透性双膦酸盐药物的口服生物利用度增加；利塞膦酸盐(示例性双膦酸盐)与螯合剂诸如乙二胺四乙酸(EDTA)和其他赋形剂混合以制备生物利用度增强的口服剂型。在另一项申请中，WO2007093226描述了用于通过产生药物连同修饰的氨基酸(用苯基或环己基来酰化或磺化氨基)和其他赋...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含至少一种API和至少一种共形成物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.18 US 62/220,4041.一种组合物，其包含至少一种API和至少一种共形成物。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种共形成物中的至少一种是分子复合物共形成物，并且其中所述API和所述分子复合物共形成物形成分子复合物。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述分子复合物是盐。4.如权利要求3所述的组合物，其中所述盐是结晶的。5.如权利要求3所述的组合物，其中盐是无定形的。6.如权利要求2所述的组合物，其中所述分子复合物是共晶。7.如权利要求2-4和6中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是所述API与单个分子复合物共形成物之间的结晶二组分分子复合物。8.如权利要求2-4和6中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是包含所述API和至少一个单分子复合物共形成物的结晶三组分分子复合物。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述结晶三组分分子复合物由所述API、第一分子复合物共形成物和第二分子复合物共形成物组成，其中所述第一分子复合物共形成物和所述第二分子复合物共形成物不同。10.如权利要求8所述的组合物，其中所述结晶三组分分子复合物由所述API、分子复合物共形成物和溶剂组成。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述溶剂是水或醇。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述溶剂是水。13.如权利要求11所述的组合物，其中所述溶剂是乙醇。14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述至少一种共形成物中的一种或多种是另外的共形成物。15.如权利要求14所述的组合物，其中所述另外的共形成物是结晶的。16.如权利要求14所述的组合物，其中所述另外的共形成物是无定形的。17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其包含分子复合物共形成物和另外的共形成物。18.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述至少一种共形成物仅是一种或多种分子复合物共形成物。19.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述至少一种共形成物仅是一种或多种另外的共形成物。20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其包含多于一种共形成物。21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其包含至少两种不同的共形成物。22.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其仅包含一种共形成物。23.如权利要求17所述的组合物，其中所述分子复合物共形成物和所述另外的共形成物相同。24.如权利要求17所述的组合物，其中所述分子复合物共形成物和所述另外的共形成物不同。25.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中所述API是BCSIII或IV类药物。26.如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中所述共形成物是氨基酸。27.如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中所述共形成物选自由以下组成的组：钠、二钠、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、D-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤和甘氨酸。28.如权利要求26所述的组合物，其中所述共形成物是赖氨酸或甘氨酸。29.如权利要求28所述的组合物，其中所述共形成物是赖氨酸。30.如权利要求29所述的组合物，其中所述共形成物是L-赖氨酸。31.如权利要求29所述的组合物，其中所述共形成物是DL-赖氨酸。32.如权利要求29所述的组合物，其中所述共形成物是D-赖氨酸。33.如权利要求28所述的组合物，其中所述共形成物是甘氨酸。34.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是双膦酸。35.如权利要求34所述的组合物，其中所述双膦酸选自由以下组成的组：唑来膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸和伊班膦酸。36.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是唑来膦酸。37.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是氯膦酸。38.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是替鲁膦酸。39.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是帕米膦酸。40.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是阿仑膦酸。41.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是利塞膦酸。42.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是伊班膦酸。43.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿巴卡韦。44.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿卡波糖。45.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是乙酰唑胺。46.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿昔洛韦。47.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿布叔醇(沙丁胺醇)。48.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是别嘌醇。49.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿米洛利。50.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氨磺必利。51.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氨氯地平。52.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿莫西林。53.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是安非他明。54.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿替洛尔。55.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿托品。56.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是硫唑嘌呤。57.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是苄丝肼。58.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是苄硝唑。59.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是卡莫司他。60.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是卡托普利。61.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢地尼。62.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是盐酸头孢替安酯。63.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢丙烯。64.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢呋辛酯。65.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氯霉素。66.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是西咪替丁。67.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是环丙沙星。68.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是可待因。69.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是秋水仙碱。70.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是环磷酰胺。71.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氨苯砜。72.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是地塞米松。73.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是去羟肌苷。74.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是乙胺嗪。75.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲硫氨酸。76.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是多拉司琼。77.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是去氧氟尿苷。78.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是多西环素。79.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是麦角新碱。80.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是琥乙红霉素。81.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是乙胺丁醇。82.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是乙琥胺。83.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是法莫替丁。84.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氟康唑。85.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是叶酸。86.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是呋塞米。87.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是呋喃硫胺。88.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是加巴喷丁。89.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是格列吡嗪。90.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是格拉司琼。91.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是灰黄霉素。92.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是肼屈嗪。93.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氢氯噻嗪。94.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是咪达普利。95.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是异烟肼。96.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是拉米夫定。97.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是1-羧甲半胱氨酸。98.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是左乙拉西坦。99.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是左氧氟沙星。100.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是利奈唑胺。101.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是赖诺普利。102.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氯沙坦。103.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲氨蝶呤。104.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲基多巴。105.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是s-甲基甲硫氨酸。106.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲氧氯普胺。107.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲硝唑。108.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是莫西沙星。109.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是萘啶酸。110.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是尼可地尔。111.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是硝呋替莫。112.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是呋喃妥因。113.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是尼扎替丁。114.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是制霉菌素。115.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是昂丹司琼。116.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是奥塞米韦。117.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是奥卡西平。118.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是青霉胺。119.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是培哚普利。120.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是苯巴比妥。121.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是苯氧甲基青霉素。122.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是普伐他汀钠。123.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是泼尼松龙。124.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是伯氨喹。125.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是丙卡特罗。126.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是丙硫氧嘧啶。127.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是伪麻黄碱。128.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是吡嗪酰胺。129.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是溴吡斯的明。130.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是盐酸吡多辛。131.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是雷尼替丁。132.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是利巴韦林。133.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是核黄素。134.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是利扎曲坦。135.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是司他夫定。136.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是磺胺嘧啶。137.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是磺胺甲噁唑。138.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是舒他西林。139.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是舒马普坦。140.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是他替瑞林。141.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是替加氟。142.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是替诺福韦二吡呋酯。143.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是茶碱。144.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是硫胺素。145.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是曲美他嗪。146.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲氧苄啶。147.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是伏格列波糖。148.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是齐多夫定。149.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是佐米曲普坦。150.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是乙酰肉碱。151.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是卡培他滨。152.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢克洛。153.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢克肟。154.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢美唑。155.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢泊肟酯。156.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢沙定。157.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甘磷酸。158.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是西拉普利。159.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是西托溴铵。160.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是双醋瑞因。161.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是厄多司坦。162.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是泛昔洛韦。163.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是吉米沙星。164.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是左舒必利。165.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是萘丁美酮。166.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是奥拉西坦。167.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是苯甲曲秦。168.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是雷贝拉唑。169.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是醋酸罗沙替丁。170.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是坦洛新。171.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是特拉唑嗪。172.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是硫辛酸。173.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是托氟沙星。174.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是三氟柳。175.如权利要求2-18和20-174中任一项所述的组合物，其中分子复合物共形成物与API的摩尔比为约1:1、约2:1或约1:2。176.如权利要求1-175中任一项所述的组合物，其中所述共形成物的质量对于所述API是过量的。177.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约2:1与50:1之间。178.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约5:1与约35:1之间。179.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约5:1与约30:1之间。180.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约5:1与约25:1之间。181.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约7.5:1与约20:1之间。182.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约7.5:1与约15:1之间。183.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约10:1与约15:1之间。184.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约5:1。185.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约7.5:1。186.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约10:1。187.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约12.5:1。188.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约15:1。189.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约17.5:1。190.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约20:1。191.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约22.5:1。192.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约25:1。193.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约30:1。194.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约35:1。195.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约50:1。196.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约75:1。197.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约100:1。198.如权利要求1、14-16、19-22、26-32和34-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和赖氨酸。199.如权利要求198所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和赖氨酸盐。200.如权利要求199所述的组合物，其中所述赖氨酸盐是赖氨酸HCl盐。201.如权利要求1、14-16、19-22、26-30和34-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和L-赖氨酸。202.如权利要求201所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和L-赖氨酸HCl。203.如权利要求1、14-16、19-22、26-29、31和34-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和DL-赖氨酸。204.如权利要求203所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和DL-赖氨酸一水合物。205.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物包含唑来膦酸、赖氨酸和水。206.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、赖氨酸和水组成。207.如权利要求1-18、20-30、34-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、L-赖氨酸和水组成。208.如权利要求1-18、20-29、31、34-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、DL-赖氨酸和水组成。209.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸和赖氨酸组成。210.如权利要求1-18、20-30、34-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸和L-赖氨酸组成。211.如权利要求1-18、20-29、31、34-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸和DL-赖氨酸组成。212.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其包含唑来膦酸的晶型，所述晶型包含唑来膦酸、水和选自L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤或唑来膦酸盐的化合物。213.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、唑来膦酸钠、唑来膦酸二钠和水分子复合物，其特征在于在约8.1、13.3、21.5、24.6和25.6±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。214.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸铵盐和水分子复合物，其特征在于在约11.0、14.6、15.4、19.9和29.4±0.2度2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图。215.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸二氨水分子复合物，其特征在于在约12.2、13.0、14.1、17.1和19.3±0.2度2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图。216.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、L-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.0、14.4、18.1、26.0和29.6±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。217.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、L-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.6、10.7、14.3、21.4、23.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。218.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约8.3、11.8、12.3、15.8和20.8±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。219.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.1、14.7、18.0、21.2和26.0±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。220.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.7、10.8、14.4、18.9、21.4±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。221.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、唑来磷酸、DL-赖氨酸、乙醇和水复合物，其特征在于在约8.8、9.7、17.6、23.1和26.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。222.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、腺嘌呤和水分子复合物，其特征在于在约13.6、15.9、19.7、27.9和29.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。223.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑...
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