本发明专利技术实施例公开了一种福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物，分子式为C23H22F7N4O6P?2C7H17NO5，制备工艺包括如下步骤：制备中间体：用阿瑞匹坦作为起始原料，在无水四氢呋喃中，以六甲基二硅基氨基钠为碱，与焦磷酸四苄酯反应，制得双苄酯中间体，在无水甲醇中脱去一个苄基，生成单苄酯中间体；制备福沙吡坦二甲葡胺粗品：将单苄酯中间体氢化脱去剩余的一个苄酯，与葡甲胺成盐，制得福沙吡坦二葡甲胺粗品；制备福沙吡坦二甲葡胺精品：将福沙吡坦二葡甲胺粗品溶于无水甲醇中，滤去不溶物，再用无水乙醇及无水乙腈的混合溶剂精制，最后得到白色固体福沙吡坦二葡甲胺精品，本化合物具有原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单、收率高以及适合工业化生产的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种晶型化合物领域，尤其涉及一种福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物。
技术介绍
福沙吡坦二甲葡胺，中文化学名为脱氧-1-(甲氨基)-D_山梨醇乙氧基]-3-(4-氟苯基)_4_ 吗啉基]甲基]-2，5-二氢-5-氧代-1!1-1，2，4-三唑-1-基]磷酸盐(2:1)，分子式为C23H22F7N406P.2C7H17N05，分子量为1004.83，为白色至类白色粉末，无臭，有引湿性，在甲醇和水中易溶，在无水乙醇中极微溶解，比旋度为+28° +33°，主要用于治疗化疗过程中引起的恶心和呕吐。
技术实现思路
本专利技术实施例所要解决的技术问题在于，提供一种原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单、收率高以及适合工业化生产的福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物。所述福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物，分子式如下:C23H22F7N406P.2C7H17N05 ；所述福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物的制备工艺包括如下步骤:(I)制备中间体:用阿瑞匹坦作为起始原料，在无水四氢呋喃中，以六甲基二硅基氨基钠为碱，与焦磷酸四苄酯反应，制得双苄酯中间体，在无水甲醇中脱去一个苄基，生成单苄酯中间体；(2)制备福沙吡坦二甲葡胺粗品:将单苄酯中间体氢化脱去剩余的一个苄酯，与葡甲胺成盐，制得福沙吡坦二葡甲胺粗品；(3)制备福沙吡坦二甲葡胺精品:将福沙吡坦二葡甲胺粗品溶于无水甲醇中，滤去不溶物，再用无水乙醇及无水乙腈的混合溶剂精制，最后得到白色固体福沙吡坦二葡甲胺鲜口不目口口 ο所述制备步骤中制备中间体为:准备1.6重量份的阿瑞匹坦以及2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入16倍体积的无水四氢呋喃，冷却至_5°C，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，保持-5-0°C搅拌2h，将反应液用甲基叔丁基醚萃取，即中间体双苄酯；将双苄酯中间体和16倍体积的无水甲醇进行加热，在45°C下反应20h，经冷却、抽滤以及干燥过程后，得单苄酯中间体。制备福沙吡坦二甲葡胺粗品:以kg/L计，将1.55重量份的中间体S100902、0.84重量份的葡甲胺以及0.085重量份的5%Pd/C投入氢化釜中，加入33倍体积的甲醇和0.83倍体积的水，保持在2.0MPa下氢化10-12h，滤除Pd/C，滤液在20°C下减压浓缩，除去28倍体积的溶剂，残余物中加入4.5重量份的三苯基磷，室温搅拌12h，氮气保护，滴入0-10°C的15倍体积的无水乙醇和15倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，l_2h滴完，继续搅拌lh，升温至20-30°C，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈(6倍体积:6倍体积)的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用2L无水乙醇洗涤，25°C下真空干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺粗品。福沙吡坦二甲葡胺粗品的精制:以kg/L计，氮气保护下，将1.8重量份的福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于9倍体积的无水甲醇，滤去不溶物，滴入0-10°C的28倍体积的无水乙醇和28倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，l-2h滴完，继续搅拌lh，升温至20-30°C，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈(7倍体积:7倍体积)的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用2倍体积的无水乙醇洗涤后，在25°C下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺产品。所述步骤(I)中的甲基叔丁基醚萃取指将反应液倒入预先冷却的甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠各32倍体积的混合溶液中，搅拌，静置分液，有机层依次用各为20倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液、8%的硫酸氢钠水溶液和水进行洗涤，有机层在20°C下减压浓缩干，得橙色粘稠状液体，加入3倍体积的甲醇，搅拌溶解，继续在20°C下减压浓缩，得橙色粘稠状液体，即为双苄酯中间体。所述步骤(I)中的冷却、抽滤以及干燥过程指将反应液冷至室温后，在0_5°C下搅拌lh，抽滤，得到固体，将固体用2.5倍体积的甲醇洗涤后，在251:下真空干燥1211，即得到单苄酯中间体。实施本专利技术实施例，具有如下有益效果:提供一种原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单、收率高以及适合工业化生产的福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物。具体实施例方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本专利技术作进一步地详细描述。 本实施例福沙吡坦二甲葡胺分子式为:C23H22F7N406P.2C7H17N05 ；合成方法包括以下步骤:反应的总路线为:LJ 2第一步:起始原料阿瑞匹坦(SM001)的制备工艺:1、(R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基_1_醇的合成，操作步骤包括:(l)350mL甲基硫醚硼烷和120mL (s)-CBS溶于2.5L甲基叔丁基醚，冷却至_5°C。(2) 1.5kg的3，5-二 (三氟甲基)苯乙酮溶于5L甲基叔丁基醚，缓慢滴入上述体系O(3)滴加结束，继续搅拌I小时后，滴入1.5L浓度为lmol/L的盐酸和1.5LN, N- 二甲基甲酰胺的混合溶液，保持反应体系温度小于10°c，室温搅拌I小时。(4)加入4L正己烷萃取，有机层水洗(4L*2)，饱和食盐水洗涤(4L)，无水硫酸钠干燥，浓缩，冷却，氮气吹干，得白色固体1.43kg，产率为94%，Mp为52-530C，D25=+23.2。(c=l, MeOH)ο2、4_苄基-2-羟基-1，4-噁嗪_3_酮的合成，操作步骤包括:(1)2.8kg的N-苄基乙醇胺溶于8.5L四氢呋喃，加热回流。(2)滴入3.8L50%乙醛酸水溶液，滴加结束，加热回流21h。(3)减压蒸除四氢呋喃，加水8.5L，冷却至室温，抽滤，水洗，40°C下真空干燥，得白色固体 2.6kg，产率为 68%, Mp 为 132-134。。。 3、(2R, 2 a R)~4~ 节基-2-乙氧基]_1，4~ Il惡嗪-3-酮的合成，操作步骤包括:(I )lkg4_苄基-2-羟基-1，4-噁嗪_3_酮溶于2.5L乙腈，冷却至5°C，滴入1.3kg三氟乙酸酐，保持反应温度低于35°C，滴完继续搅拌lh。(2) 1.2kg(R)-l_(3, 5_ 二(二氣甲基)苯基)乙基-1-醇溶于1.5kg乙臆,加入上述体系中，再加入310mL三氟化硼乙醚溶液，室温搅拌2h。(3)反应液滴入4L浓度为5mol/L的氢氧化钠水溶液,保持反应温度低于25°C,再加入1.5L水，1.5kg四氢芳樟醇。(4)常压蒸馏至气相温度到92°C，冷却至50°C，加入IOL正己烷，萃取，分液。(5)有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除部分正己烷，冷却至室温，加入少量(2R，2 a R)-4-苄基-2-乙氧基]_1，4_噁嗪_3_酮作为晶种，继续冷却至t〈-10°C。(6)形成晶床后，加入300g四氢芳樟醇钾，混合均匀，保持体系温度-5 — 12°C，搅拌过夜。 (7)加入200mL冰醋酸，搅拌0.5h，滴入2.5L5%的碳酸氢钠水溶液，搅拌至无气泡逸出，加入IOL正己烷，加热至50°C，萃取。(8)有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除部分正己烷，加入少量(2R，2 a R)_4_苄基-2-乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮作为晶种，在0-5°C下保持温度2h，抽滤，50mL冷却正己烷洗涤固体，50°C真空干燥，得白色晶体1.lg，产率为50.2%，Mp 为 92-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物，其特征在于，分子式如下：C23H22F7N4O6P·?2?C7H17NO5；所述福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物的制备工艺包括如下步骤：（1）制备中间体：用阿瑞匹坦作为起始原料，在无水四氢呋喃中，以六甲基二硅基氨基钠为碱，与焦磷酸四苄酯反应，制得双苄酯中间体，在无水甲醇中脱去一个苄基，生成单苄酯中间体；（2）制备福沙吡坦二甲葡胺粗品：将单苄酯中间体氢化脱去剩余的一个苄酯，与葡甲胺成盐，制得福沙吡坦二葡甲胺粗品；（3）制备福沙吡坦二甲葡胺精品：将福沙吡坦二葡甲胺粗品溶于无水甲醇中，滤去不溶物，再用无水乙醇及无水乙腈的混合溶剂精制，最后得到白色固体福沙吡坦二葡甲胺精品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李明杰，罗兆亮，李强，王连慧，
申请(专利权)人：山东罗欣药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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