The invention provides a preparation method of avanafil, which comprises the following steps: dissolving the starting material 4 [(3 chloro 4 methoxyphenyl) methyl amino] 2 [(S)2 hydroxymethyl pyrrole 1 yl] pyrimidine 5 carboxylic acid and 2 aminomethyl pyrimidine in the reaction solvent toluene, adding porphyrin borate catalyst, stirring to reflux state, and catalyzing to obtain avanafil. The invention uses porphyrin borate as a catalyst to directly catalyze the synthesis of avanafil. The amount of catalyst is small, the reaction activity is high, the operation is relatively simple, the target product and catalyst are easy to separate after the reaction, which greatly reduces the difficulty of separation and purification of later products. The recovered catalyst can be recycled, and can significantly reduce the preparation cost. The whole catalytic reaction has the characteristics of simple, green, environmental protection, and significantly reduces the input of manpower and raw materials. Cost is conducive to large-scale industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种阿伐那非的制备方法
本专利技术涉及医药生产
,尤其涉及一种阿伐那非的制备方法。
技术介绍
阿伐那非CAS登记号:330784-47-9,化合物结构式见图1。是由日本田边三菱制药株式会社授权美国维福斯(Vivus)制药公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物。于2012年4月27经美国FDA批准在美国上市,商品名为Stendra。由图2可知,阿伐那非合成的关键步骤是第四步化学反应:即由中间体3,4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸和起始原料3,2-氨基甲基嘧啶进行酰胺化拼接。具体而言,即通过碳二亚胺类缩合剂并且辅助加入酰化活化试剂缩合制备酰胺。常用的碳二亚胺类缩合剂有二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI),需要辅助加入酰化活化试剂主要是1-羟基苯并三氮唑(HOBt)。由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定,若不用酰化活化试剂转化为相应的活性酯,其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物。国内外专利WO2015001567A1、EP1366760A1、CN201310516008.9对此已有充分详实的报道。上述酰胺合成方法存在的问题是:活化试剂在反应中的使用都要化学计量,有时甚至是大为过量;而酰化反应完成后,又转变为无用的副产物,属于消耗性试剂,与“原子经济性”原则相违背;活化试剂产生的副产物与酰胺的分离,有时是困难而繁琐的;另外,活化试剂大多价钱昂贵,在大规模制备酰胺产物时,成本问题就会变得尤为突出。有鉴于此,有必要对现有技术中的阿伐 ...
【技术保护点】
1.一种如式(Ⅱ)所示的阿伐那非的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:S1、将化合物(Ⅰ)4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)甲氨基]‑2‑[(S)‑2‑羟甲基吡咯‑1‑基]嘧啶‑5‑羧酸和2‑氨基甲基嘧啶溶于反应溶剂甲苯,加入硼酸卟啉催化剂,加热搅拌至回流状态,经催化得化合物(Ⅱ),所述的化学反应方程式如下所示:
【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅱ)所示的阿伐那非的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:S1、将化合物(Ⅰ)4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸和2-氨基甲基嘧啶溶于反应溶剂甲苯,加入硼酸卟啉催化剂,加热搅拌至回流状态,经催化得化合物(Ⅱ),所述的化学反应方程式如下所示:硼酸卟啉:S2、反应完全后,将反应液缓慢降温,滴加稀盐酸,搅拌溶解产品,过滤回收硼酸卟啉催化剂,分液取下层水相(上层甲苯相可保留,回收剩余硼酸卟啉催化剂),加入二氯甲烷萃洗水相,缓慢加入固体NaOH调节水相至pH7.0,室温搅拌析出阿伐那非粗品、过滤,滤饼用纯化水洗涤;S3、步骤S2中洗涤后的阿伐那非粗品加入到无水甲醇中加热至回流状态,加入活性炭搅拌吸附脱色,趁热过滤,滤液搅拌冷却、析晶、过滤,滤饼用冰甲醇洗涤后,干燥得到阿伐那非成品。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述化合物(Ⅰ)与2-氨...
【专利技术属性】
技术研发人员:汤俊,徐园,祝启迪,
申请(专利权)人:扬州市三药制药有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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