一种治疗白血病药物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗白血病药物的制备方法，该方法包括以下步骤，步骤1：2‑氯‑8‑三氟甲磺酸基喹啉的制备步骤2：2‑氯‑8(哌啶‑4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯的制备步骤3：5‑(3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑甲氧基)苯并咪唑的制备步骤4：(1‑{2‑[5‑(3‑甲基‑氧杂环丁烷‑3‑基甲氧基)‑苯并咪唑‑1‑基]‑喹啉‑8‑基}‑哌啶‑4‑基‑氨基甲酸叔丁酯的制步骤5：(1‑{2‑[5‑(3‑甲基‑氧杂环丁烷‑3‑基甲氧基)‑苯并咪唑‑1‑基]‑喹啉‑8‑基}‑4‑氨基哌啶的制备。

Preparation method of medicine for treating leukemia

The invention relates to a preparation method of a medicament for treating leukemia, the method comprises the following steps: step 1:2 chloride 8 three trifluoroacetic acid base quinoline preparation step 2:2 chloride 8 (4 piperidine based) quinoline carbamate preparation steps of 3:5 (3 methyl oxygen heterocycles 3 methoxy butane) step 4: preparation of benzimidazole ({2 [5 1 (3 methyl oxetane 3 base methoxy) 5: benzimidazole 1 steps based 8] quinoline base 4} piperidine based carbamate butyl (1 {2 [5 (3 methyl oxetane 3 radicals methoxy) benzimidazole 1 base] 8} quinoline base 4 aminopiperidine preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗白血病药物的制备方法
：本专利技术涉及药物化合物的制备，具体涉及一种抗癌药物的制备方法。
技术介绍
：急性髓系白血病(AML)是一类遗传学高度异质性的血液系统恶性疾病，通过检测染色体异常和基因突变，可对疾病进行风险分级和预后评估。目前国际标准的治疗方案包括含有阿糖胞苷和蒽环类药物的诱导治疗，其后的巩固治疗以及造血干细胞移植。虽然大剂量化疗等能使患者在短期受益，但是大部分患者都可能经历疾病复发，而且无论疾病复发，还是难治，之后的大剂量化疗效果往往差强人意，并且可选择的治疗策略也是十分有限了，最终导致不良预后。因此如何治疗复发/难治急性髓系白血病仍是一项亟待解决的难题。Crenolanib，结构式如下：是一种有效的，选择性PDGFRα/β抑制剂，能够抑制对imatinib耐药的PDGFRα激酶(D842I，D842V，D842Y，D1842-843IM，和缺失I843)活性。可用于多种癌症的治疗，包括急性髓性白血病、胃肠道间质瘤、胶质瘤和非小细胞肺癌等方面。Crenolanib作用于同基因模型系统中D842V，比imatinib有效135倍，IC50大约为10nM。Crenolanib抑制EOL-1细胞中融合致癌基因的激酶活性，其衍生自慢性噬酸细胞白血病患者，且表达持续活化的FIP1L1-PDGFRα融合激酶，IC50＝21nM。Crenolanib也会抑制EOL-1细胞的增殖，IC50＝0.2pM。Crenolanib抑制在BaF3细胞中表达的V561D或D842V突变激酶的活化，IC50分别为85nM或272nM。Crenolanib抑制H1703非小细胞肺癌细胞系中PDGFRα活化，其能够使包含PDGFRα基因座的4q12区域扩增24倍，IC50为26nM。Crenolanib是一种口服具有生物活性的，高度有效的，选择性PDGFRTKI。Crenolanib是苯并咪唑化合物，对PDGFRA和PDGFRB的IC50s分别为0.9nM和1.8nM。由于该药物有良好的治疗前景，所以对该药物的合成进行了大量研究。其中WO2004/113322中的合成该化合物的路线如下：WO2004/020431的相关合成路线如下：上述路线，部分路线里涉及甲磺酰氯与起始物料3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇生成磺酸酯，而磺酸酯是潜在的遗传毒性杂质，容易造成最终产品有可能含有少量或微量的磺酸酯，给患者带来一定的风险。另外工艺涉及一些不常见且价格昂贵的试剂，诸如：N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并配体(Xantphos)等，另外还有易燃易爆的氢化钠以及毒性大、腐蚀性强、易爆有毒的三溴化硼等等，而且使用了混合溶剂，不易回收，容易给环境造成不必要的污染，这些因素，均不宜工业化生产。故寻找一种操作简单、安全环保、收率和纯度高、生产成本低的工业化制备方法是非常有必要的。为此，本方提供一种新的Crenolanib的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于一种潜在治疗急性髓细胞白血病药物的制备方法，该方法克服了现有技术存在的不足之处，其优势在于操作简单、安全环保、收率和纯度高、生产成本低，特别适合大量制备及工业化生产。为实现本专利技术的目的，提供如下实施方案：一种Crenolanib的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1，2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉的制备步骤2，2-氯-8(哌啶-4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯的制备步骤3，5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑的制备步骤4，(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的制备步骤5，(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的制备本专利技术进一步包括本专利技术的以下中间体化合物：优选的，本专利技术的方法如下：步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基苯并咪唑的制备2-氯-8-羟基喹啉和三氟甲磺酰氯反应，过滤干燥，得类白色固体2-氯-8-三氟甲磺酸基苯并咪唑；步骤2：2-氯-8(哌啶-4基)苯并咪唑氨基甲酸叔丁酯的制备BINAP，2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯混合搅拌下反应,过滤干燥得到黄色固体2-氯-8(哌啶-4-基)苯并咪唑氨基甲酸叔丁酯；步骤3：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑的制备3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和5-羟基苯并咪唑反应得到浅黄色固体；步骤4：(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的制备步骤2和步骤3的产物，加入乙酸钯反应，过滤干燥，得到白色固体；步骤5：(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的制备将步骤4所得化合物进行脱保护反应，过滤干燥得白色固体。特别优选的，本专利技术的方法如下：步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉(Ι)的合成将化合物2-氯-8-羟基喹啉、三氟甲磺酰氯在25～30℃反应20～30h。反应完全后，过滤析出的固体，干燥，得类白色固体；步骤2：2-氯-8(哌啶-4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)的合成BINAP与甲苯搅拌均匀，加入2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯搅拌下将反应液加热至80℃～100℃，保持此温度反应20～30h，反应完全，经过后处理得到黄色固体2-氯-8(哌啶-4-基)苯并咪唑氨基甲酸叔丁酯；步骤3：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑(Ⅲ)的合成将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和5-羟基苯并咪唑搅拌下加热回流反应20～24h，经过后处理得到浅黄色固体；步骤4：(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(IV)的合成化合物Ⅱ，化合物Ⅲ中加入乙酸钯控温在80～100℃反应24～30h，反应完成后，经过后处理得到白色固体；步骤5：(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶(V)的合成将化合物(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯、乙醇钠、2-甲基四氢呋喃和水加热至回流3～4h；反应完成后经过后处理，得白色固体产品。本专利技术方法的优点，在于使用了三个关键的中间体，分别为Ι、Ⅱ、Ⅲ。本专利技术能够在相对温和的条件下，合成出最终产品。与原先工艺比较，具有流程简易，仅需5步反应，即可得到产品，而原技术需要6-7步。该法纯度高，收率高，流程短，物料易得价廉，成本低，操作安全，更有利于工业化生产。之所以做出本工艺的方案设计,是因为现有技术存在以下缺陷：1.3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯，得到相应的磺酸酯，虽然提高了反应活性，但是由于对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯，为有刺激性的化工原料，而且生成的磺酸酯，是药学领域已经验证过的遗传毒性物料，可能会对终产品的质量，带来潜在的隐患。2.缩合阶段，现有技术使用了价格昂贵的三(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Crenolanib的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1：2‑氯‑8‑三氟甲磺酸基喹啉的制备

【技术特征摘要】
1.一种Crenolanib的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉的制备步骤2：2-氯-8(哌啶-4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯的制备步骤3，5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑的制备步骤4，(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的制备步骤5，(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的制备。2.一种中间体化合物：3.一种中间体化合物：4.一种中间体化合物：5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基苯并咪唑的制备2-氯-8-羟基喹啉和三氟甲磺酰氯反应，过滤干燥，得类白色固体2-氯-8-三氟甲磺酸基苯并咪唑；步骤2：2-氯-8(哌啶-4基)苯并咪唑氨基甲酸叔丁酯的制备BINAP，2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯混合搅拌下反应,过滤干燥得到黄色固体2-氯-8(哌啶-4-基)苯并咪唑氨基甲酸叔丁酯；步骤3：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑的制备3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和5-羟基苯并咪唑反应得到浅黄色固体；步骤4：(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的制备步骤2和步骤3的产物，加入乙酸钯反应，过滤干燥，得到白色固体；步骤5：(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的制备将步骤4所得化合物进行脱保护反应，过滤干燥得白色固体。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉(Ι)的合成将化合物2-氯-8-羟基喹啉、三氟甲磺酰氯在25～30℃反应20～30h，反应完全后，过滤析出的固体，干燥，得类白色固体；步骤2：2-氯-8(哌啶-4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)的合成BINAP甲苯搅拌均匀，加入2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯搅拌下将反应液加热至80℃～100℃，保持此温度反应20～30h，反应完全，经过后处理得到黄色固体2-氯-8(哌啶-4-基)喹啉氨基甲酸叔丁酯；步骤3：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑(Ⅲ)的合成将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和5-羟基苯并咪唑搅拌下加热回流反应20～24h，经过后处理得到浅黄色固体；步骤4：(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(IV)的合成化合物Ⅱ，化合物Ⅲ中加入乙酸钯控温在80～100℃反应24～30h，反应完成后，经过后处理得到白色固体；步骤5：(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶(V)的合成将化合物(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯、乙醇钠、2-甲基四氢呋喃和水加热至回流3～4h；反应完成后经过后处理，得白色固体产...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘长福，王福泉，
申请(专利权)人：扬州市三药制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32