芳基衍生联噻唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了芳基衍生联噻唑类化合物及其制备方法和应用。所述芳基衍生联噻唑类化合物为芳基衍生二噻唑、芳基衍生三噻唑。所述苯基衍生联噻唑类化合物对非小细胞肺癌细胞株A549和结肠癌细胞株HCT116具有显著的抑制作用，用以制备抗肿瘤药物的应用。

Aryl-Derived Bithiazole Compounds and Their Preparation and Application

The invention discloses aryl derivative bithiazole compounds, a preparation method and application thereof. The aryl-derived bithiazole compounds are aryl-derived dithiazole and aryl-derived trithiazole. The phenyl-derived bithiazole compounds have significant inhibitory effects on non-small cell lung cancer cell line A549 and colon cancer cell line HCT116 for the preparation of antineoplastic drugs.

【技术实现步骤摘要】
芳基衍生联噻唑类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学
，具体涉及芳基衍生二噻唑类化合物、芳基衍生三噻唑类化合物的制备及其抗肿瘤应用。
技术介绍
联噻唑类化合物不仅在自然界中广泛存在，且大都具有优良的生物活性(Synthesis2005,1907-1922.)。近来，有研究发现丙氨酸衍生的联噻唑类化合物不仅在活性天然产物中存在，而且其自身也可以显著地抑制结肠癌细胞HCT116的增殖(IC50＝7.64μM)(ACSMed.Chem.Lett.2017,8,401-406.)。噻唑结构源自于生物体多肽链上半胱氨酸裸露巯基对邻近酰胺键进攻、成环作用，其本身除了具有多种优良的生物活性，还具有低毒，结构刚性、生物兼容性好等优势(Nat.Prod.Rep.2011,28,196-268.)。因此深入挖掘联噻唑类化合物的抗癌潜力，具有重要的意义。芳基单噻唑类化合物在抗癌药物、抗炎症药物、抗菌药物开发中，都取得了优异的结果(Eur.JMedChem.,2011,46,526-534.；ChemistryCentralJournal.,2017,11,25-34.)。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种芳基联噻唑(芳基衍生二噻唑、芳基衍生三噻唑)类化合物及其制备方法和上述化合物在抑制人结肠癌HCT116细胞和人肺癌A549细胞中的应用，即制备抗肿瘤药物中的应用。技术方案一：本专利技术所述的一种芳基联噻唑(芳基衍生二噻唑、芳基衍生三噻唑)类化合物，其具有如式X所示的结构，其中，n选自1或2；所述R1取代在相应苯环的任意空位上；R1选自NO2、NHCH3、OH、NHCH2CH3、NH2、OCH3、OCH2CH3、SCH3、OCF3、OCHF2之一；R2选自COOCH3、COOH、CONH2、CON(OCH3)CH3、CH2OH、CH2NH2之一。优选方案是，所述R1取代在相应苯环的邻位，即在2’-位；进一步优选，R1为NH2，n为2，R2为COOCH3。技术方案二：上述一种芳基联噻唑类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)2-苯基二噻唑目标化合物的制备：步骤1:将如式Ⅰ所示的化合物溶于二氯甲烷中，并依次加入如式Ⅱ所示的芳香族羧酸化合物和三乙胺、三苯基膦、五氟苯基二苯基磷酸酯(FDPP)，在20～100℃下反应4～6h，冷却后，向反应混合物中依次加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、溴代三氯甲烷，继续室温下搅拌反应0.5～4h，加入等体积的饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机层，旋干，柱层析分离，得到如式Ⅲ所示的化合物；进一步优选的，所述反应温度为50℃，反应时间为5h或3h；该步骤中各反应物的摩尔比为Ⅰ：Ⅱ：FDPP：三乙胺：三苯基膦：DBU：溴代三氯甲烷＝1：4：4：8：12：10；步骤2:向反应容器中依次加入结构如式Ⅲ所示的化合物、甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠水溶液，反应过夜后，向体系中加入加稀盐酸溶液调节pH值＝3～4，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离后，制得如式Ⅳ所示的化合物；进一步优选的，各溶剂的体积比为甲醇：四氢呋喃：氢氧化溶液＝1：1：1，氢氧化钠溶液的浓度为2mmol/ml；步骤3:将如式Ⅳ所示的化合物溶于DCM中，再次加入如式Ⅱ所示的化合物和三乙胺、三苯基膦、五氟苯基二苯基磷酸酯，在20～100℃下反应4～6h，冷却后，向反应混合物中依次加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、溴代三氯甲烷，继续室温下搅拌反应0.5～4h，加入等体积的饱和氯化铵溶液淬灭反应，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机层，旋干，柱层析分离后，制得如式Ⅴ所示的化合物；进一步优选的，所述反应温度为50℃，反应时间为5h或3h，该步骤中各反应物的摩尔比为Ⅱ：Ⅳ：FDPP：三乙胺：三苯基膦：DBU：溴代三氯甲烷＝1.5：1：2：12：12：15：12；步骤4:将如式Ⅴ所得化合物酰胺化、还原，可制备得到芳基衍生二噻唑化合物；进一步优选的，酰胺化试剂选氨水，还原试剂选四氢铝锂；(2)2-苯基三噻唑目标化合物的制备：步骤5:将如式Ⅴ依照步骤2相同操作水解后，制备得到如式Ⅵ所示的化合物；进一步优选的，各溶剂的体积比为甲醇：四氢呋喃：氢氧化溶液＝1：1：1，氢氧化钠溶液的浓度为2mmol/ml；步骤6:按照步骤3相同操作，将如式Ⅵ所示的化合物溶于DCM中，并依次加入如式Ⅱ所示的化合物和三乙胺、三苯基膦、五氟苯基二苯基磷酸酯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、溴代三氯甲烷，制得如式Ⅶ所示的化合物；进一步优选的，所述反应温度为50℃，反应时间为5h或3h，该步骤中各反应物的摩尔比为Ⅱ：Ⅵ：FDPP：三乙胺：三苯基膦：DBU：溴代三氯甲烷＝1.5：1：2：12：12：15：12；步骤7：将如式Ⅶ所得化合物酰胺化、水解、还原，可制备得到目标芳基衍生三噻唑化合物；进一步优选的，酰胺化试剂选氨水，还原试剂选四氢铝锂；上述制备方法中所述式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ的化合物如下所述：其中，式Ⅰ，Ⅲ～Ⅶ中，R1选自NO2、NHCH3、OH、NHCH2CH3、NH2、OCH3、OCH2CH3、SCH3、OCF3、OCHF2。本制备方法针对合成苯基衍生联噻唑类化合物具有优势，实验可重复性强，稳定性好，实验反应步骤少，实验环境温和，产率较好，避免使用昂贵金属催化剂，在较小投入条件下，适合大规模制备。技术方案三：经实验证实：本专利技术所述苯基衍生联噻唑类化合物对非小细胞肺癌细胞株A549和结肠癌细胞株HCT116具有显著的抑制作用，因此可以用以制备抗肿瘤药物，具备良好的开发前景。上述芳基联噻唑类化合物在制备抑制肿瘤(肺癌、结肠癌)细胞增殖药物中的应用。具体实施方式下面结合实施例进一步描述本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1——二噻唑化合物5，6，7的制备：步骤1.在室温搅拌下，依次向圆底烧瓶中加入FDPP(4mmol)、二氯甲烷、邻硝基苯甲酸(4mmol)、三乙胺(8mmol)、叠氮胱氨酸二甲酯(1mmol)、三苯基膦(8mmol)，50℃下搅拌反应5h，反应完毕后，向体系中依次加入DBU(12mmol)、溴代三氯甲烷(10mmol)，搅拌反应3h。反应结束后，加入等体积的饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(3×15ml)，无水无水硫酸钠干燥有机层，旋干，用V石油醚/V乙酸乙酯＝2:1过柱，得到淡黄色固体化合物3，产率66％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.95(s,3H),7.62-7.68(m,1H),7.69-7.72(m,2H),8.00(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),8.34(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:52.7,124.8,127.8,129.5,131.2,132.3,132.9,147.6,148.7,161.7,163.3；ESI-HRMScalcdforC11H8N2NaO4S([M+Na]+)287.0102,found287.0088.。步骤2.室温下，向圆底烧瓶中加入化合物3(1mmol)，加入12mlMeOH/THF/2.0NNaOH(2:2:2)使之溶解，点板检测反应(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝2:1)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于，如式X所示的结构，

【技术特征摘要】
1.一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于，如式X所示的结构，其中，n选自1或2；所述R1取代在相应苯环的任意空位上，R1选自NO2、NHCH3、OH、NHCH2CH3、NH2、OCH3、OCH2CH3、SCH3、OCF3、OCHF2之一；R2选自COOCH3、COOH、CONH2、CON(OCH3)CH3、CH2OH、CH2NH2之一。2.根据权利要求1所述的一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于所述R1取代在相应苯环的2’-位。3.权利要求1所述的一种芳基联噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)2-苯基二噻唑目标化合物的制备：步骤1:将如式Ⅰ所示的化合物溶于二氯甲烷中，并依次加入如式Ⅱ所示的化合物和三乙胺、三苯基膦、五氟苯基二苯基磷酸酯，在20～100℃下反应4～6h，冷却后，向反应混合物中依次加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、溴代三氯甲烷，继续室温下搅拌反应0.5～4h，加入等体积的饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机层，旋干，柱层析分离，得到如式Ⅲ所示的化合物；步骤2:向反应容器中依次加入结构如式Ⅲ所示的化合物、甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠水溶液，反应过夜后向体系中加入加稀盐酸溶液调节pH值为3～4，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵相允，刘义，单秋丽，马占伟，刘慧丽，王以斌，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：山东,37