一种达沙替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种达沙替尼中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：将3‑氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2‑氯‑6‑甲基苯胺加热回流，加入溴化铜，升温回流，得化合物2；化合物2与硫脲于溶剂PEG 400中环化得目标产品2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺。本发明专利技术条件温和、步骤简单、对环境友好且收率高，适用于工业化生产。

Preparation of a Dashatinib Intermediate

The present invention relates to a preparation method of Dashatinib intermediate. The method comprises the following steps: heating reflux of ethyl 3 oxopropionate with 2 chloro 6 methylaniline under alkaline condition, adding copper bromide, heating reflux, and obtaining compound 2; cyclization of compound 2 with thiourea in solvent PEG 400 to obtain target product 2 amino N (2 chloro 6 methylphenyl) thiazole 5 methyl. Amides. The invention has mild conditions, simple steps, environmental friendliness and high yield, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种达沙替尼中间体的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种达沙替尼中间体的制备方法。
技术介绍
达沙替尼(Dasatinib，商品名为Sprycel)，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺，是由百时美施贵公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂。该药于2006年6月获FDA批准上市，用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。本品对Bcr-Ab1激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼(Imatinib)有很大提高，且未发现耐药性。2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成达沙替尼的一个关键中间体，如下式所示：根据文献报道，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺主要有以下几种合成方法，现介绍如下。(1)采用噻唑环化合物作为起始原料，例如J.Med.Chem.,2004,6658报道了关于合成达沙替尼的路线，具体路线如下：以及，CN1348370A公开了一种达沙替尼的制备方法，该方法以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，具体合成路线如下：上述方法都存在线路较长，且多步条件苛刻需要无水、无氧、低温等条件，多次用到金属锂试剂以及NaH，不适合工业化生产，收率低、选择性差的缺陷。(2)采用非噻唑原料通过缩合制备噻唑中间体，专利US200737978以粘氯酸为起始原料，先水解成2,3-二氯丙烯酸，然后用氯化亚砜处理成酰氯，再和2-氯-6-甲基苯胺接上，接着用甲醇-甲醇钠处理生成二甲缩醛，最后在酸性条件下脱保护并原位和硫脲关环得到目标化合物，合成路线如下所示：该反应过程中涉及到多步减压蒸馏，能耗和对设备要求较高，并且使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂如氯化亚砜。文献Synthesis，2001，2：239-242和专利WO2005077945A2以草酰氯和乙烯基乙醚为起始原料，先生产4-乙氧基-3-氧代丁烯酰氯，再加热降解成3-乙氧基丙烯酰氯，后者与2-氯-6-甲基苯胺反应接上，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，再与NBS、硫脲反应得到目标化合物，反应路线如下所示。该合成路线较短，是一种适合很好的合成思路，但这种方法存在以下缺点：第一步反应使用危险性大的乙烯基乙醚做起始原料与三氯乙酰氯反应，合成的(E)-3-乙氧基丙烯酰氯挥发性大，不易保存；第二步要在高温下降解脱羧，在此条件下，第二步产物3-乙氧基丙烯酰氯容易聚合，导致产率降低、中间产物不纯，需要减压蒸馏提纯，能耗对设备的要求较高；此外，第四步大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反应必须在低温下进行，条件苛刻，另外，也提高了后处理的工作量。专利WO2010/144338报道以3-乙氧基丙烯酸乙酯碱性水解成3-乙氧基丙烯酸钠，后者直接用氯化亚砜处理得3-乙氧基丙烯酰氯，原料3-乙氧基丙稀酸乙酯由三氯乙酰氯和乙烯基乙醚制得，整个合成路线如下所示：这种方法改进了3-乙氧基丙烯酰氯的合成，但合成路线变长，操作繁琐，并且反应过程中使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂。因此，本领域仍需一种方法简单、条件温和、对环境友好并且收率高的合成达沙替尼中间体的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的制备达沙替尼中间体2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的方法中的缺陷，提供一种条件温和、步骤简单、对环境友好且收率高的达沙替尼中间体的合成方法。本专利技术的技术方案如下：一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：1)3-氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2-氯-6-甲基苯胺加热回流，加入溶有溴化铜的溶剂，反应得化合物2；2)化合物2与硫脲于室温反应，经后处理得目标产品2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；步骤1)中，所述的溶剂为四氢呋喃，所述的碱为甲醇钠、碳酸钠或碳酸氢钠；3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.0～2.0:0.8～1.0；3-氧代丙酸乙酯、溴化铜的物质的量比为1:2.0～3.0；后处理步骤为：反应完毕，趁热过滤，洗涤，滤液与洗液合并，水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，残余物倾入到冰水中，搅拌，减压抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得化合物2。其中，3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.2～1.3:0.9；3-氧代丙酸乙酯、溴化铜的物质的量比为1:2.6～2.8。步骤2)中，反应溶剂为PEG-400；化合物2的质量和有机溶剂的体积为1g:8～14mL；化合物2与硫脲的物质的量比为1:1.0～2.0；纯化步骤为：反应结束后，加入乙酸乙酯，有固体析出，过滤；将滤饼加入水和乙酸乙酯的混合溶剂中，滴加氨水调pH，静置分层，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，减压浓缩，得到油状物，加乙醚，降温至0～5℃，保温搅拌析晶，抽滤并干燥后得目标产品。其中，化合物2与硫脲的物质的量比为1:1.4～1.6；化合物2的质量和有机溶剂的体积为1g:10～11mL；混合溶剂中水和乙酸乙酯的体积比为1:1，氨水所调的pH为8.5～9.0，搅拌析晶中搅拌速度为60转/分钟，搅拌时间为30min。与现有技术相比，本专利技术的有益技术效果体现在：1、本专利技术以3-氧代丙酸乙酯为起始原料，反应步骤简单，仅需要两步就可合成目标产品2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，避免了合成挥发性大，不易保存的中间体(E)-3-乙氧基丙烯酰氯；2、采用溴化铜为溴代试剂，避免大量使用NBS，条件温和，收率也有效提高，降低了处理溴对环境的污染，同时使用便宜的原料硫脲，降低了生产成本；3、由于传统的合成方法需要在酸性条件下反应，采用极性溶剂，反应时间较长，产率也不是很理想，本专利技术采用廉价易得无毒的聚乙二醇(PEG400)作为绿色溶剂，对环境污染较小，收率纯度高，并且PEG400可回收利用。具体实施方式以下结合数个较佳实施例对本专利技术技术方案作进一步非限制性的说明。实施例1：化合物2的合成将3-氧代丙酸乙酯30mmol、36mmol甲醇钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺27mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，加入60mL溶有78mmol溴化铜的四氢呋喃，加热回流2h，趁热过滤，滤饼用热四氢呋喃50mL毫升洗涤，滤液与洗液合并，水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，残余物倾入到50mL冰水中，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到7.19g化合物2，收率91.60％，纯度99.92％。实施例2：化合物2的合成将3-氧代丙酸乙酯30mmol、39mmol碳酸钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺27mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，加入60mL溶有84mmol溴化铜的四氢呋喃，加热回流2h，趁热过滤，滤饼用热四氢呋喃50mL毫升洗涤，滤液与洗液合并，水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，残余物倾入到50mL冰水中，搅拌0.5h，减压抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到7.10g化合物2，收率90.43％，纯度99.90％。实施例3：化合物2的合成将3-氧代丙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：1)3‑氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2‑氯‑6‑甲基苯胺加热回流，加入溶有溴化铜的溶剂，反应得化合物2；2)化合物2与硫脲于室温反应，经后处理得目标产品2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺；

【技术特征摘要】
1.一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：1)3-氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2-氯-6-甲基苯胺加热回流，加入溶有溴化铜的溶剂，反应得化合物2；2)化合物2与硫脲于室温反应，经后处理得目标产品2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；2.根据权利要求1所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的溶剂为四氢呋喃，所述的碱为甲醇钠、碳酸钠或碳酸氢钠。3.根据权利要求1所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.0～2.0:0.8～1.0；3-氧代丙酸乙酯、溴化铜的物质的量比为1:2.0～3.0。4.根据权利要求1所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，后处理步骤为：反应完毕，趁热过滤，洗涤，滤液与洗液合并，水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，残余物倾入到冰水中，搅拌，减压抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得化合物2。5.根据权利要求1所述的一种达沙替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应溶剂为PEG-400；化合物2的质量和有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：高红军，李兆文，程明，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37