一种非布司他的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种非布司他的制备方法，属于医药合成技术领域。本发明专利技术采用2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯为原料，经过异丁基化反应，氰基化反应和水解反应合成非布司他。本发明专利技术合成路线简单，且通过对每一步反应的产物进行后处理，及对粗产物进行精制除杂、调晶等处理，极大程度地提高产品纯度和收率、降低了成本，使操作更加简单合理，并且本发明专利技术提供的制备方法反应条件温和，能耗更低，更适合工业化生产。

A preparation method of febustard

The invention provides a preparation method of non-bustard, which belongs to the technical field of pharmaceutical synthesis. The present invention uses 2 (3 formyl 4 hydroxyphenyl) 4 methyl thiazole 5 carboxylic acid ethyl ester as raw material, and synthesizes non-budesonide through isobutylation reaction, cyanidation reaction and hydrolysis reaction. The synthesis route of the invention is simple, and through the post-treatment of the products of each step reaction, the refinement and crystallization of the crude products, the purity and yield of the product are greatly improved, the cost is reduced, the operation is simpler and more reasonable, and the preparation method provided by the invention has mild reaction conditions, lower energy consumption and is more suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种非布司他的制备方法
本专利技术涉及医药合成
，特别涉及一种非布司他的制备方法。
技术介绍
痛风(Gout)是由于嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一种异质性疾病，尿酸盐(monosodiumurate，MSU)晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤的一组临床综合征，主要表现为反复发作性关节红、肿、热、痛与功能障碍，其中包括高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾引起慢性间歇性肾炎和尿酸结石的形成。非布司他可以用于治疗高尿酸血症，作用机制是非布司他为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸的合成产生降尿酸作用，同时非布司他也是黄嘌呤还原酶抑制剂，形成的药物-酶复合物及其稳定，降尿酸作用强。查阅文献和目前公开发表的专利，选择以先合成噻唑环为原料合成非布司他主要有两种合成路线，其中异丁基化的步骤和氰基化的方法不一样。其中，路线一的合成路线如下：路线一以2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，与溴代异丁烷进行取代得2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯或2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，与盐酸羟胺进行醛基的氰基化得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯或2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，在碱性条件下进行水解得非布司他。路线二的合成路线如下：路线二以2-(3-硝基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，与溴代异丁烷取代得2-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，在催化下加氢将硝基还原成氨基，再与氰化钾反应得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，碱性条件下水解得非布司他。路线一和路线二对比，其优点在于：1)路线一合成步骤较路线二短，操作安全、简单；路线二中用到氢化反应，反应周期较长，需要用到高压釜，加氢反应条件苛刻。2)路线一中没有用到剧毒性物质，对产品中杂质更能有效控制，路线二中用到氰化物具有毒性，对终产品中氰化物的质量控制要求也较高，对操作人员和环境均有较大危害，不利于工业化大生产。但是，目前使用路线一进行非布司他的合成，得到的产物的纯度、收率仍然较低，杂质难以控制。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种非布司他的制备方法。本专利技术提供的制备方法以上述合成路线一为基础，对各个步骤所得中间产物进行处理，并对粗产物进行精制，通过对后处理方法和精制方法的改进，使非布司他的纯度、收率均明显提高。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷、无水碳酸钾和DMF混合进行异丁基化反应，反应完成后，将异丁基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后过滤，对所得滤饼进行洗涤和干燥，得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；(2)将所述2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、甲酸、盐酸羟胺和甲酸钠混合后进行氰基化反应，反应完成后，将氰基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后进行过滤和干燥，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；(3)将所述2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和有机溶剂混合后进行水解反应，反应完成后，将水解反应液降温至0～10℃，将降温后的水解反应液pH调节至2～3，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到非布司他粗品；(4)将所述非布司他粗品溶解于有机溶剂中进行加热回流，将回流液降至室温后进行过滤和干燥，将得到的固体产物进行重结晶，得到非布司他。优选的，所述步骤(1)中2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷和无水碳酸钾的摩尔比为0.3～0.4:1:1。优选的，所述步骤(1)中异丁基化反应的温度为60～80℃，时间为5～8h。优选的，所述步骤(2)中2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯和盐酸羟胺的摩尔比为0.6～0.8:1。优选的，所述步骤(2)中氰基化反应的温度为50～100℃，时间为5～8h。优选的，所述步骤(3)中2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯和氢氧化钠的摩尔比为0.2～0.5:1。优选的，所述步骤(3)中的有机溶剂包括乙醇和/或四氢呋喃。优选的，所述步骤(3)中水解反应的温度为40～50℃，时间为2～5h。优选的，所述步骤(4)中的有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮；所述乙醇为体积分数为80％的乙醇溶液。优选的，所述重结晶具体为：将所述固体产物溶解于丙酮中，将所得溶液加热回流后趁热过滤，将滤液冷却至5～10℃，使晶体析出，然后过滤；所述加热回流的时间为1～3h。本专利技术提供了一种非布司他的制备方法，本专利技术采用2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯为原料，经过异丁基化反应，氰基化反应和水解反应合成非布司他。本专利技术合成路线简单，且通过对每一步反应的产物进行后处理，及对粗产物进行精制除杂、调晶等处理，极大程度地提高纯度和收率、降低了成本，使操作更加简单合理；进一步的，本专利技术提供的制备方法反应条件温和，能耗更低，更适合工业化生产。实施例结果表明，本专利技术提供的制备方法制备的非布司他成品的纯度能够达到99.7％，步骤(1)～(3)的收率都能够达到90％以上，非布司他粗品精制步骤的收率能够达到76.1％。具体实施方式本专利技术提供了一种非布司他的制备方法，包括以下步骤：(1)将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷、无水碳酸钾和DMF混合进行异丁基化反应，反应完成后，将异丁基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后过滤，对所得滤饼进行洗涤和干燥，得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；(2)将所述2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、甲酸、盐酸羟胺和甲酸钠混合后进行氰基化反应，反应完成后，将氰基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后进行过滤和干燥，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；(3)将所述2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和有机溶剂混合后进行水解反应，反应完成后，将水解反应液降温至0～10℃，将降温后的水解反应液pH调节至2～3，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到非布司他粗品；(4)将所述非布司他粗品溶解于有机溶剂中进行加热回流，将回流液降至室温后进行过滤和干燥，将得到的固体产物进行重结晶，得到非布司他。本专利技术将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷、无水碳酸钾和DMF混合进行异丁基化反应。在本专利技术中，所述2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷和无水碳酸钾的摩尔比优选为0.3～0.4:1:1，更优选为0.35:0.95:1；所述2-(3-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯、溴代异丁烷、无水碳酸钾和DMF混合进行异丁基化反应，反应完成后，将异丁基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后过滤，对所得滤饼进行洗涤和干燥，得到2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯；(2)将所述2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯、甲酸、盐酸羟胺和甲酸钠混合后进行氰基化反应，反应完成后，将氰基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后进行过滤和干燥，得到2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯；(3)将所述2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯、氢氧化钠和有机溶剂混合后进行水解反应，反应完成后，将水解反应液降温至0～10℃，将降温后的水解反应液pH调节至2～3，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到非布司他粗品；(4)将所述非布司他粗品溶解于有机溶剂中进行加热回流，将回流液降至室温后进行过滤和干燥，将得到的固体产物进行重结晶，得到非布司他。

【技术特征摘要】
1.一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷、无水碳酸钾和DMF混合进行异丁基化反应，反应完成后，将异丁基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后过滤，对所得滤饼进行洗涤和干燥，得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；(2)将所述2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、甲酸、盐酸羟胺和甲酸钠混合后进行氰基化反应，反应完成后，将氰基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后进行过滤和干燥，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；(3)将所述2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和有机溶剂混合后进行水解反应，反应完成后，将水解反应液降温至0～10℃，将降温后的水解反应液pH调节至2～3，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到非布司他粗品；(4)将所述非布司他粗品溶解于有机溶剂中进行加热回流，将回流液降至室温后进行过滤和干燥，将得到的固体产物进行重结晶，得到非布司他。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷和无水碳酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王高华，徐春霞，牛树伟，朱兴正，
申请(专利权)人：昆明源瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53