一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑溴恶唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法。该方法为：以恶唑‑5‑羧酸乙酯为原料，经过碱拔氢后再与溴化试剂反应得到2‑溴恶唑‑5‑甲酸乙酯。虽然2‑溴恶唑‑5‑甲酸乙酯用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。本发明专利技术首次提出了合成路线，以较高的收率和高纯度制得2‑溴恶唑‑5‑甲酸乙酯。

A Method for the Synthesis of Ethyl 2-Bromoxazole-5-Formate

The invention discloses a synthesis method of 2 bromooxazole 5 ethyl formate. The method is as follows: 2 bromoxazole 5 ethyl formate is obtained from ethyl oxazole 5 carboxylate by alkali extraction and reaction with bromide reagent. Although there are many reports about 2 bromoxazole 5 ethyl formate used in drug synthesis, the synthetic route has not been reported. For the first time, the synthesis route is proposed to prepare 2 bromoxazole 5 ethyl formate with high yield and high purity.

【技术实现步骤摘要】
一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法
本专利技术涉及有机化工中间体合成
，具体涉及一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法。
技术介绍
2-溴恶唑-5-甲酸乙酯是一种2，5-取代恶唑类化合物，是一类极其重要的药物中间体，应用前景广阔。该中间体及其衍生物已被报道用作构建众多医药药物活性分子。如制备泛素特异蛋白酶7抑制剂，血管加压素受体激动剂和拮抗剂，组织蛋白酶抑制剂，钠通道阻滞剂，甘油二酯酰基转移酶抑制剂，DGAT1抑制剂等。虽然2-溴恶唑-5-甲酸乙酯用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。与此同时，其类似物2-氯恶唑-5-甲酸乙酯，2-碘恶唑-5-甲酸乙酯的合成路线均有报道，但是这两种物质用于反应时均有明显的缺点：2-氯恶唑-5-甲酸乙酯在进行偶联反应时活性不够；2-碘恶唑-5-甲酸乙酯很容易发生脱卤副产物，且原子利用率低，不符合绿色化学的要求。2-溴恶唑-5-甲酸乙酯能很好地解决上述两种化合物存在的问题。虽然2-溴恶唑-5-甲酸乙酯用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。目前尚无公开的经济有效的合成工艺，能够以较高纯度和收率获得2-溴恶唑-5-甲酸乙酯。为解决上述问题，本专利技术提出了新的合成路线，以较高的收率和高纯度制得2-溴恶唑-5-甲酸乙酯。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，同时具有较高的收率和产品纯度。本专利技术为实现上述目的所采用的技术方案如下：一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其合成线路如下，具体步骤包括：在反应溶剂中，化合物1(恶唑-5-羧酸乙酯)和溴代试剂在碱的作用下，于低温下发生溴代反应生成2-溴恶唑-5-甲酸乙酯(化合物2)；所述的碱为LiHMDS(六甲基二硅基胺基锂)、NaHMDS(六甲基二硅基胺基钠)、KHMDS(六甲基二硅基胺基钾)或LDA(二异丙基氨基锂)。优选的，步骤为：在氮气或惰性气体保护下，将化合物1加入到反应溶剂中，降温至-50～-80℃时，在该温度下慢慢滴加碱；滴加完毕后，再在该温度下向反应液中分批慢慢加入溴代试剂，加完后继续反应0.5～5小时。优选的，反应温度为-70～-80℃。优选的，碱滴加完毕后搅拌反应5～30分钟再加入溴代试剂。更优选的，搅拌反应5～15分钟。优选的，加完溴代试剂后继续反应1～3小时。优选的，所述的碱与化合物1的摩尔比为0.7～2:1，滴加时间为0.5～2小时。更为优选的，所述的碱为LiHMDS。优选的，所述的溴代试剂为四溴化碳，与化合物1的摩尔比为0.8～2:1。优选的，所述的反应溶剂为四氢呋喃(THF)或甲苯。更优选为四氢呋喃优选的，溴代反应后，淬灭反应并纯化。纯化的步骤为：淬灭反应后缓慢升温至室温，加入萃取溶剂，萃取1～3次，合并有机相，洗涤、过柱后得到产品。优选的，所述的萃取溶剂为乙酸乙酯。优选的，用饱和氯化铵溶液淬灭反应。本专利技术的一个优选技术方案为：在氮气或惰性气体(优选为氩气)保护下，化合物1(恶唑-5-甲酸乙酯)与四氢呋喃混合，降温至-70～-80℃，缓慢滴加LiHMDS，滴加时间为0.5～1小时；滴加完毕后，再在该温度下向反应液中分批慢慢加入四溴化碳,加完后继续反应1.5～2.5小时。化合物1与LiHMDS、四溴化碳的摩尔比为1：1.1：1.4。再加入饱和氯化铵淬灭后，缓慢升至室温，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用水和饱和盐水(优选为饱和食盐水)洗涤，过柱后得到产品。本专利技术以恶唑-5-羧酸乙酯为原料，经过碱拔氢后再与溴化试剂反应得到2-溴恶唑-5-甲酸乙酯。该方法的收率为65％～70％，纯度可以达到99％以上。因此，本专利技术首次提出了合成路线，以较高的收率和高纯度制得2-溴恶唑-5-甲酸乙酯，具有良好的经济效益和应用前景。附图说明图1为实施例1所获得产品的核磁谱图。图2为实施例1所获得产品的HPLC谱图。具体实施方式以下通过具体实施例来说明本专利技术的技术方案。本专利技术中所用的原料和试剂均市售可得。实施例1在氩气保护下，于反应瓶中加入四氢呋喃(500mL)和化合物1即恶唑-5-羧酸乙酯(32g0.23mol1eq)。降温至-70～-80℃，然后缓慢滴加LiHMDS(250ml,0.25mol,1.1eq.)。滴毕，保温在-70～-80℃，搅拌反应10min。分批加入CBr4(106g，0.32mol，1.4eq.)，加入完毕后，保温在-70～-80℃，搅拌反应2h。用饱和氯化铵萃灭后，缓慢升至室温。用乙酸乙酯(250mL*2)萃取，水洗(250mL*2)，饱和食盐水(250mL*1)洗涤，浓缩，拌样过柱得34.4g产品，收率68％。产品的核磁谱图如图1所示，其结构为2-溴恶唑-5-甲酸乙酯，HPLC检测纯度>99％，如图2所示。上述仅为本专利技术的部分优选实施例，本专利技术并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本专利技术技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本专利技术保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑溴恶唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，合成线路如下，

【技术特征摘要】
1.一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，合成线路如下，具体步骤包括：在反应溶剂中，化合物1和溴代试剂在碱的作用下，于低温下发生溴代反应生成化合物2；所述的碱为LiHMDS、NaHMDS、KHMDS或LDA。2.根据权利要求1所述的2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，反应条件为：在氮气或惰性气体保护下，将化合物1加入到反应溶剂中，降温至-50～-80℃时，在该温度下慢慢滴加碱；滴加完毕后，再在该温度下向反应液中分批慢慢加入溴代试剂，加完后继续反应0.5～5小时。3.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述的碱与化合物1的摩尔比为0.7～2:1，滴加时间为0.5～2小时。4.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，碱滴加完毕后反应5～30分钟再加入溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：米涛冉，郦荣浩，
申请(专利权)人：上海毕得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31