一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种非布司他中间体2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的“一锅法”合成方法，以2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯为起始原料，将其在碱的催化下与溴代异丁烷进行醚化反应，随后经固液分离，得滤液；向滤液中滴加三氯氧磷，搅拌反应后再加入氨水和单质碘继续搅拌，反应结束后淬灭反应，随后经萃取、有机相浓缩，即得。本发明专利技术方法可一锅串联合成非布司他关键中间体，工艺无需多次纯化，即可满足纯度的要求，不仅如此，还具有良好的收率；适用于工业大规模生产。

A One-pot Method for the Synthesis of Non-Bustard Intermediates

The invention belongs to the field of pharmaceutical synthesis, in particular to a one-pot method for the synthesis of 2 (3 cyano 4 isobutoxyphenyl) 4 methylthiazole 5 ethyl formate, a non-butastatin intermediate, with 2 (4 hydroxyphenyl) 4 methylthiazole 5 ethyl formate as the starting material, which reacts with bromoisobutane under the catalysis of alkali, and then solidified with ether. After the reaction, ammonia water and iodine were added to the filtrate, and then quenched, followed by extraction and concentration of organic phase. The method of the invention can combine one pot in series to form a key intermediate of non-budesonide, and the process can meet the requirement of purity without repeated purification, not only that, but also has good yield, and is suitable for industrial mass production.

【技术实现步骤摘要】
一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法
本专利技术涉及医药工艺
，具体来说是涉及一种非布司他中间体2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法。
技术介绍
非布司他，分子式C16H16N2O3S；分子量：316.37结构式：非布索坦(Febuxostat)，为新一代治疗痛风的药物，用以抑制尿酸生成、降低血内尿酸浓度，是继别嘌呤醇后第二个抑制尿酸生成类药物。由日本帝人制药(Teijin公司)研制开发，2008年5月5日在法国首次批准上市，商品名Adenuric，用于治疗痛风。2009年2月16日获得FDA批准，在美国上市，商品名Uloric。近年来，国内外非布司他的合成做了大量研究，推出了众多合成方法。非布司他原研厂家帝人制药1994年公布的非布司他合成路线(JP1994329647)如下所示：该路线以对羟基硫代苯甲酰胺(化合物I)的起始物料，经α-溴代乙酰乙酸乙酯环化构建噻唑环化合物II，再用六亚甲基四胺和三氟乙酸甲酰化得化合物III，该化合物的酚羟基醚化得化合物IV，与盐酸羟胺，甲酸钠在甲酸中加热反应得化合物V，最后水解得非布司他。该路线用三氟乙酸为溶剂上醛基，甲酸中回流制备氰基，这两步反应存在对设备腐蚀性大、反应时间长等缺点。此外日本专利JP1045733报导了以多聚磷酸和六亚甲基四胺与化合物II制备化合物III，但该方法中用到了多聚磷酸不利于搅拌，收率低，含磷酸性废水处理麻烦。帝人制药公布的另一条非布司他合成路线(专利公开号JP2725886B2)如下：该路线以化合物VI的3-硝基-4-羟基苯甲醛为起始物料，与盐酸羟胺，醋酸钠在甲酸中加热反应得化合物VII，再与硫代乙酰胺反应得化合物VIII，再通过与α-氯代乙酰乙酸乙酯的环化得到含噻唑环结构的化合物IX，然后以碳酸钾为缚酸剂与溴代异丁烷成酚醚得化合物X，再通过钯碳加氢还原，重氮化反应，Sandmeyer反应得化合物V，最后经碱水解、酸化得到非布司他。该路线用到了贵金属催化氢化、重氮化反应，使用到剧毒的氰化物，生产成本和操作危险性都比较高。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服甲酰化反应使用腐蚀性酸性溶剂以及反应时间长而提供的一条新的非布司他中间体2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的串联一锅法合成路线。本专利技术提供的非布司他中间体2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的“一锅法”合成方法，包括以下步骤：步骤(1)：以2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为起始原料，将其在DMF溶剂以及碱的催化下与溴代异丁烷进行醚化反应，随后经固液分离，得滤液；步骤(2)：向滤液中滴加三氯氧磷，升温搅拌反应后再加入氨水和单质碘，继续反应，反应结束后淬灭反应，随后经萃取、有机相浓缩，即得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。本专利技术提供了一种一锅串联合成非布司他主要中间体(2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯)的方法，其反应线路见方程式1；以2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为起始原料(本专利技术也称为化合物II)，通过所述的醚化反应，经过简单的固液分离得滤液，无需对该滤液进行纯化处理，直接预先和三氯氧磷反应，随后再经氨水和碘反应，最终通过简单的淬灭、萃取、浓缩操作，即可获得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(本专利技术也称为化合物V)。该方法将醚化及氰基化压缩到一步反应，且不涉及贵金属催化氢化，无剧毒化合物参与，无需经过色谱纯化等操作即可有效控制中间体的相关杂质，且还可保证良好的产物收率，特别适合工业化放大。本专利技术防范，以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为醚化反应溶剂，将2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯、碱和溴代异丁烷溶解和/或分散在DMF中，搅拌进行醚化反应。作为优选，DMF与起始物料的质量比为2.5～4.5：1；更优选3.5～4.0：1。醚化反应所用的碱优选氢化钠、正丁基锂、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；更优选碳酸钾。醚化反应中，碱与化合物II(也即是本专利技术所述的起始物料)的摩尔比优选2.0～3.6：1，更优选2.5～3.6：1。优选地，溴代异丁烷(2-甲基-1-溴代丙烷)与起始物料的摩尔比为2.0～3.6：1，更优选2.5～3.6：1。醚化反应的温度优选为70～100℃，更优选90～100℃。醚化反应时间可根据TLC或者HPLC中控结果确定，优选的醚化反应时间为2～3h。醚化反应结束后，经固液分离，去除醚化反应体系中的固体部分(例如多余的碱)。作为优选，醚化反应体系预先经降温至20～45℃，更优选40～45℃后进行固液分离。固液分离得到的滤液无需对其进行纯化，直接进行后续反应的反应。作为优选，滤液中降温后滴加三氯氧磷，随后升温搅拌一段时间后再降温，加入氨水和单质碘，继续搅拌一段时间直至反应结束。作为优选，将滤液降温至0～5℃后，投加三氯氧磷。也即是，滴加三氯氧磷的温度优选0～5℃。作为优选，三氯氧磷与化合物II的摩尔比优选1.2～1.3：1。三氯氧磷投加完成后，升温至50～80℃，更优选60～70℃的温度下搅拌反应。研究发现，在该优选的温度范围下，可以出人意料地提升产物的收率以及纯度。反应时间优选1～3h；更优选为2h。将滤液和三氯氧磷反应后的体系的温度降至10～20℃，随后滴加氨水和单质碘；随后再在10～20℃的温度下继续反应2～4h。氨水与化合物II的摩尔比优选20～30：1。单质碘与化合物II的摩尔比优选1.1～1.2：1。本专利技术一种优选的非布司他中间体2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯具体包含以下步骤：(1)由化合物II在碱的催化下与溴代异丁烷进行醚化反应，制备的化合物XI在反应结束降温过滤掉固体后，直接进行下一步反应；(2)向所述步骤(1)滤液中低温滴加三氯氧磷，随后升温搅拌一段时间后降温，加入氨水和单质碘，继续搅拌一段时间。用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取反应液，再使用无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩滤液得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。优选的制备方法中，步骤(1)中，所述的碱为碳酸钾。无水碳酸钾与化合物II的摩尔比优选2.0～3.6：1，更优选2.5～3.6：1。所述步骤(1)溴代异丁烷与化合物II的摩尔比优选2.0～3.6：1，更优选2.5～3.6：1。所述步骤(1)的溶剂N,N-二甲基甲酰胺与化合物II的质量比优选2.5～4.5：1，更优选3.5～4.0：1。所述步骤(1)优选在70～100℃下反应，更优选90～100℃。降温温度优选20～45℃，更优选40～45℃。所述步骤(2)中，滴加三氯氧磷的温度优选0～5℃。三氯氧磷与化合物II的摩尔比优选1.2～1.3。三氯氧磷的反应温度优选50～80℃，更优选60～70℃。三氯氧磷的反应时间优选2h。滴加氨水和单质碘时的反应温度优选10～20℃。氨水与化合物II的摩尔比优选20～30：1。单质碘与化合物II的摩尔比优选1.1～1.2：1。氨水和单质碘的反应时间优选3h。本专利技术还提本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法，其特征在于，以2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯为起始原料，将其在DMF溶剂以及碱的催化下与溴代异丁烷进行醚化反应，随后经固液分离，得滤液；向滤液中滴加三氯氧磷，升温搅拌反应后再加入氨水和单质碘，继续反应，反应结束后淬灭反应，随后经萃取、有机相浓缩，即得非布司他中间体2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯。

【技术特征摘要】
1.一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法，其特征在于，以2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为起始原料，将其在DMF溶剂以及碱的催化下与溴代异丁烷进行醚化反应，随后经固液分离，得滤液；向滤液中滴加三氯氧磷，升温搅拌反应后再加入氨水和单质碘，继续反应，反应结束后淬灭反应，随后经萃取、有机相浓缩，即得非布司他中间体2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，DMF与起始物料的质量比为2.5～4.5：1。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为氢化钠、正丁基锂、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；优选为碳酸钾；优选地，所述的碱与起始物料的摩尔比为2.0～3.6：1。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，溴代异丁烷与起始物料的摩尔比为2.0～3.6：1。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，醚化反应的温度为70～100℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：晏瑾懿，宋率华，刘虎，袁金桥，
申请(专利权)人：嘉实湖南医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43