一种非布司他及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术属于药物化学合成技术领域，本发明专利技术涉及一种非布司他及其中间体的合成方法，以通式I所示化合物为原料，以氯化亚铁、碘试剂为催化剂，过硫酸钠为氧化剂，与氨源在有机溶剂中发生化学反应，最终得到非布司他及其中间体(II)。

A Method for the Synthesis of Febuxostat and Its Intermediates

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemical synthesis. The invention relates to a synthetic method of non-budesonide and its intermediates. The compound shown in general formula I is used as raw material, ferrous chloride and iodine reagent as catalyst, sodium persulfate as oxidant, and ammonia source is biochemically reacted in organic solvents to obtain non-budesonide and its intermediates (II).

【技术实现步骤摘要】
一种非布司他及其中间体的合成方法
本专利技术属于药物化学合成
，本专利技术涉及一种非布司他及其中间体的合成方法。
技术介绍
非布司他(Febuxostat)化学名为：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，其化学结构式为：非布司他是目前世界上最新的治疗高尿酸血症痛风的药物，其通过高度选择性地抑制黄嘌呤氧化还原酶，减少体内尿酸生成，降低尿酸浓度，从而有效治疗痛风疾病(THERADVMUSCULOSKEL.2017,9(2):55)。关于非布司他氰基中间体的合成，JP11060552报道了一种合成方法，以非布司他醛基中间体为原料，在甲酸溶液中与盐酸羟胺和甲酸钠回流反应得到非布司他氰基中间体，反应式如下：该路线所使用的甲酸用量较大，且高温下，对设备的腐蚀性较强；工业生产时，大量的废酸处理也较困难。JP2017509581报道了关于氰基化的另一种合成途径，以相应的醛基化合物为起始原料，以醋酸铜为催化剂，在氧气冲洗下与氨水反应得到相应的氰基化合物，反应式如下：该方法较前一种方法反应条件温和，但在反应过程中需要使用氧气冲洗，实际生产操作起来比较麻烦，且产率不高。Eur.J.Org.Chem.2014,6077报道的非布司他中间体氰化的方法，以相应的醛基中间体为起始原料，在氨水溶液中和碘单质反应，得到相应的氰基化合物，具体反应式如下：该方法操作简便，但需使用剂量的单质碘，经济成本较高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种一种非布司他及其中间体的合成方法，该合成方法使用便宜、市售的氯化亚铁作为催化剂，与氧化剂过硫酸钠组合，与催化量的碘试剂构建一个碘循环，替代较贵的碘单质，在温和的条件下，更加经济的合成非布司他及其中间体。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案实现的：一种非布司他及其中间体的合成方法，以通式I所示化合物为原料，以氯化亚铁、碘试剂为催化剂，过硫酸钠为氧化剂，与氨源在有机溶剂中发生化学反应，最终得到非布司他及其中间体；其中R选自H、乙基。其中通式I所示化合物：氨源：碘试剂：氯化亚铁：过硫酸钠的物质的量之比为1：20～40：0.01～0.2：0.001～0.1：1～2；进一步的，所述氨源为氯化铵、碳酸铵、醋酸铵、氨水中任一种，其中优选氨水；进一步的，所述碘试剂为碘化钠、碘化钾、碘单质中任一种，其中优选碘化钠；进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚中任一种，其中优选1,2-二氯乙烷。本专利技术所述的合成方法，反应温度为25℃～60℃，优选50～60℃；反应时间为12～24小时，优选14～18小时。本专利技术与现有技术公开的内容相比具有的优点在于：(1)避免了使用强腐蚀性的试剂，反应条件更温和，对设备腐蚀性大大降低，工业生产时更安全。(2)使用氯化亚铁做催化剂，价廉易得，且对环境更加友好。(3)用催化量的碘盐替代剂量的单质碘，极大的降低了生产成本，更具经济性。具体实施方式下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例1室温25℃下，向25mLSchlenk瓶中依次加入2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯347mg(1mmol)、二氯甲烷8mL，催化剂FeCl213mg(0.1mmol)，过硫酸钠250mg(1.1mmol)、碘单质25mg(0.1mmol)，氨水3mL，置于室温下反应16小时。后处理加入25mL水，用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10mL)后用无水Na2SO4干燥，有机相用容量瓶定容后，取部分液体用旋转蒸发仪旋干后，以1,1,2,2-四氯乙烷为内标进行核磁鉴定，核磁收率60％。实施例2除了将实施例1中的催化剂FeCl2换成同物质的量的FeCl3外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率45％。实施例3除了将实施例1中的催化剂FeCl2换成同物质的量的FeSO4外，按与实施例1同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率36％。实施例4室温25℃下，向25mLSchlenk瓶中依次加入2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯347mg(1mmol)、1,2-二氯乙烷8mL，催化剂FeCl213mg(0.1mmol)，过硫酸钠360mg(1.5mmol)、碘单质25mg(0.1mmol)，氨水3mL，置于50℃下反应16小时。后处理加入25mL水，用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10mL)后用无水Na2SO4干燥，有机相用容量瓶定容后，取部分液体用旋转蒸发仪旋干后，以1,1,2,2-四氯乙烷为内标进行核磁鉴定，核磁收率99.6％。实施例5除了将实施例4中的溶剂1,2-二氯乙烷换成同体积的THF外，按与实施例4同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率92％。实施例6除了将实施例4中的溶剂1,2-二氯乙烷换成同体积的甲苯外，按与实施例4同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率55％。实施例7除了将实施例4中的溶剂1,2-二氯乙烷换成同体积的甲基叔丁基醚外，按与实施例4同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率37％。实施例8室温25℃下，向25mLSchlenk瓶中依次加入2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯347mg(1mmol)、1,2-二氯乙烷8mL，催化剂FeCl213mg(0.1mmol)，过硫酸钠360mg(1.5mmol)、碘化钾33mg(0.2mmol)，氨水3mL，置于50℃下反应16小时。后处理加入25mL水，用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10mL)后用无水Na2SO4干燥，有机相用容量瓶定容后，取部分液体用旋转蒸发仪旋干后，以1,1,2,2-四氯乙烷为内标进行核磁鉴定，核磁收率99.6％。实施例9除了将实施例8中的氨源氨水换成同物质的量的醋酸铵外，按与实施例8同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率71％。实施例10除了将实施例8中的氨水换成一半物质的量的碳酸铵外，按与实施例8同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率54％。实施例11室温25℃下，向25mLSchlenk瓶中依次加入2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯347mg(1mmol)、1,2-二氯乙烷8mL，催化剂FeCl213mg(0.1mmol)，过硫酸钠360mg(1.5mmol)、碘化钠7mg(0.05mmol)，氨水3mL，置于50℃下反应16小时。后处理加入25mL水，用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10mL)后用无水Na2SO4干燥，有机相用容量瓶定容后，取部分液体用旋转蒸发仪旋干后，以1,1,2,2-四氯乙烷为内标进行核磁测定，核磁收率99.8％。实施例12除了将实施例11中的碘试剂碘化钠换成同物质的量的碘化钾外，按与实施例11同样的方法进行，获得目标化合物核磁收率90.6％。实施例13除了将实施例11中的碘试剂碘化钠换成一半物质的量的单质碘外，按与实施例11同样的方法进行，获得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非布司他及其中间体的合成方法，其特征是，以通式I所示化合物为原料，以氯化亚铁、碘试剂为催化剂，过硫酸钠为氧化剂，与氨源在有机溶剂中发生化学反应，最终得到非布司他及其中间体；

【技术特征摘要】
1.一种非布司他及其中间体的合成方法，其特征是，以通式I所示化合物为原料，以氯化亚铁、碘试剂为催化剂，过硫酸钠为氧化剂，与氨源在有机溶剂中发生化学反应，最终得到非布司他及其中间体；其中R选自H、乙基。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述氨源为氯化铵、碳酸铵、醋酸铵、氨水中任一种。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述碘试剂为碘化钠、碘化钾、碘单质中任一种。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚中任一种。...

【专利技术属性】
技术研发人员：周宇涵，曲景平，陈晗，奚灏瀛，张成海，
申请(专利权)人：大连理工大学，美罗药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21