一种非布索坦中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种非布索坦中间体的合成方法，包括如下步骤：3‑甲基‑4‑羟基苯甲腈、异丁基溴在氢氧化钠水溶液中反应得到3‑甲基‑4‑异丁氧基苯甲腈；然后与过氧化氢、溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物进行反应得到物质A；接着与硫氢化钠、氢氧化钠反应得到物质B；再与2‑氯乙酰乙酸乙酯反应得到非布索坦中间体。本发明专利技术的合成路线选择性好，绿色环保，原料廉价易得，操作方便可控，成本低，适合工业化生产，收率高，制备得到的非布索坦中间体纯度好。

【技术实现步骤摘要】
一种非布索坦中间体的合成方法
本专利技术涉及化学物质制备
，尤其涉及一种非布索坦中间体的合成方法。
技术介绍
非布索坦(英文名：febuxostat，商品名:Adenuric，又称:TEI26720；TMX267)为新型的非嘌呤类XO抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风，临床研究表明，非布索坦在治疗高尿酸血症及其引起的痛风方面具有良好的疗效及安全性。日本帝人公司于2004年初在日本申请上市，同年底在美国申请上市，欧盟已于2008年5月份批准其上市，FDA于2009年2月批准上市。非布索坦是一种全新的非嘌呤类高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，是别嘌醇过敏或不耐受痛风患者的有效替代品，尤适于有肾功能不全的痛风患者。其对痛风石的溶解率较高，且极少出现致死性过敏综合征。2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是合成非布索坦的关键中间体。目前常用的非布索坦合成路线中大都需要合成此中间体。目前关于非布索坦的合成路线主要有以下几条：路线一，美国专利US5614520报道了以3-硝基-3-甲基-4-羟基苯甲腈为起始原料的合成路线：该路线较长，收率低，特别地该路线使用了剧毒的氰化物且反应的条件也较为苛刻，因而难以实现工业化生产。路线二，是日本专利JP1994329647报道了以对羟基苯甲硫酰胺为起始原料的合成路线如下：该路线为工业优选路线，但是该路线的起始原料较为昂贵且不易制备，除此之外该路线引入醛基的收率不高，三氟乙酸的使用对人员的刺激和多设备的腐蚀也较为强烈。路线三，是中国专利CN103880775B报道了以对羟基苯甲腈为起始原料的合成路线：该路线在路线的设计上虽然较为新颖，但是该路线较长，总收率低，在氯甲基的引入和水解两步反应较复杂，除此之外在引入甲硫酰胺反应条件较为复杂使得该路线难以实现工业化生产。通过上述综述可知，目前关于非布索坦中间体2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成路线或因为使用了较为昂贵的试剂原料，或是因为使用了剧毒性试剂，或是因为路线长而收率低等原因难以实现工业化生产，因此发展绿色、环保、可操作性强的合成非布索坦中间体的路线具有广阔的前景。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种非布索坦中间体的合成方法，本专利技术的合成路线选择性好，绿色环保，原料廉价易得，操作方便可控，成本低，适合工业化生产，收率高，制备得到的非布索坦中间体纯度好。本专利技术提出的一种非布索坦中间体的合成方法，包括如下步骤：3-甲基-4-羟基苯甲腈、异丁基溴在氢氧化钠水溶液中反应得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈；然后与过氧化氢、溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物进行反应得到物质A；接着与硫氢化钠、氢氧化钠反应得到物质B；再与2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到非布索坦中间体，其中，物质A、物质B、非布索坦中间体的结构式如下：优选地，制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈时，需加入相转移催化剂。优选地，相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵中的至少一种。优选地，相转移催化剂为四丁基溴化铵。优选地，制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的反应温度为30-80℃；优选50℃。优选地，制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的反应时间为12-24h。优选地，在制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的过程中，3-甲基-4-羟基苯甲腈与氢氧化钠的摩尔比为1：1.2-2；优选1：1.5。优选地，3-甲基-4-羟基苯甲腈与异丁基溴的摩尔比为1：1.05-1.5；优选1：1.2。优选地，制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的具体步骤为：将氢氧化钠水溶液、3-甲基-4-羟基苯甲腈混匀，加入相转移催化剂，滴加异丁基溴，进行反应，纯化得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈。优选地，纯化具体步骤为：调节PH至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈。优选地，制备物质A的反应溶剂为乙腈。优选地，制备物质A的反应温度为室温。优选地，制备物质A的反应时间为4-12h。优选地，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、过氧化氢的摩尔比为1：3-5；优选1：4。优选地，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、溴化氢的摩尔比为1：0.1-0.5；优选1：0.2。优选地，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为1：0.005-0.1；优选1：0.01。优选地，制备物质A的具体步骤为：将3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、反应溶剂混匀，加入溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物，再滴加双氧水，进行反应，纯化得到物质A。优选地，纯化的具体步骤为：调节pH至中性，加入亚硫酸氢钠破坏氧化性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得到物质A。优选地，制备物质B的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。优选地，制备物质B的反应温度为30-80℃；优选50℃。优选地，制备物质B的反应时间为12-24h。优选地，在物质B的制备过程中，物质A与氢氧化钠的摩尔比为1：1.05-1.5；优选1：1.2。优选地，物质A与硫氢化钠的摩尔比为1：2-4；优选1：3。优选地，制备物质B的具体步骤为：将物质A、氢氧化钠水溶液、反应溶剂混匀，加入硫氢化钠，进行反应，纯化得到物质B。优选地，纯化的具体步骤为：调节PH至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得物质B。优选地，制备非布索坦中间体的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。优选地，制备非布索坦中间体的反应温度为40-100℃；优选60℃。优选地，制备非布索坦中间体的反应时间为4-12h。优选地，物质B与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.05-2。优选地，制备非布索坦中间体的具体步骤为：将物质B、反应溶剂、2-氯乙酰乙酸乙酯混匀，进行反应，纯化非布索坦中间体。优选地，纯化的具体步骤为：降温至0℃析晶，过滤取滤饼，用乙酸乙酯重结晶得到非布索坦中间体。上述3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的制备中，不规定相转移催化剂的用量，根据具体操作确定其用量。上述物质A的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。上述物质B的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。上述非布索坦中间体的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。本专利技术的优选合成路线如下：上述TEMPO为四甲基哌啶氮氧化物。本专利技术的合成路线，原料廉价易得，操作方便可控，成本优势明显；3-甲基-4-羟基苯甲腈、异丁基溴在氢氧化钠水溶液中反应得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈，无需加入有机溶剂，绿色环保；过氧化氢、溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物复配构成氧化体系，无需加入金属催化剂，氧化体系绿色环保，与3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈反应得到物质A，大大增加收率和纯度，且操作简单可控；物质A与硫氢化钠、氢氧化钠反应，引入甲硫酰胺制备物质B，操作简单，反应条件温和可控，适合工业化生产；本专利技术收率高，制备得到的非布索坦中间体纯度好。具体实施方式下面，通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例1一种非布索坦中间体的合成方法，包括如下步骤：3-甲基-4-羟基苯甲腈、异丁基溴在氢氧化钠水溶液中反应得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈；然后与过氧化氢、溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物进行反应得到物质A；接着与硫氢化钠、氢氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非布索坦中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：3‑甲基‑4‑羟基苯甲腈、异丁基溴在氢氧化钠水溶液中反应得到3‑甲基‑4‑异丁氧基苯甲腈；然后与过氧化氢、溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物进行反应得到物质A；接着与硫氢化钠、氢氧化钠反应得到物质B；再与2‑氯乙酰乙酸乙酯反应得到非布索坦中间体，其中，物质A、物质B、非布索坦中间体的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种非布索坦中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：3-甲基-4-羟基苯甲腈、异丁基溴在氢氧化钠水溶液中反应得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈；然后与过氧化氢、溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物进行反应得到物质A；接着与硫氢化钠、氢氧化钠反应得到物质B；再与2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到非布索坦中间体，其中，物质A、物质B、非布索坦中间体的结构式如下：2.根据权利要求1所述非布索坦中间体的合成方法，其特征在于，制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈时，需加入相转移催化剂。3.根据权利要求2所述非布索坦中间体的合成方法，其特征在于，相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵中的至少一种；优选地，相转移催化剂为四丁基溴化铵。4.根据权利要求1-3任一项所述非布索坦中间体的合成方法，其特征在于，制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的反应温度为30-80℃；优选地，制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的反应时间为12-24h。5.根据权利要求1-4任一项所述非布索坦中间体的合成方法，其特征在于，在制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的过程中，3-甲基-4-羟基苯甲腈与氢氧化钠的摩尔比为1：1.2-2；优选地，3-甲基-4-羟基苯甲腈与异丁基溴的摩尔比为1：1.05-1.5。...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄欢，黄庆云，李凯，张宏远，
申请(专利权)人：安徽省庆云医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34