一种改进的盐酸阿考替胺合成方法技术

本发明专利技术涉及一种改进的盐酸阿考替胺的合成方法，属药物化学领域。以廉价的2,4,5‑三甲氧基苯甲酸（化合物1）为原料，经酯化得中间体2，后者与水合肼反应生成中间体3，中间体3在酸催化下，与硫氰酸铵作用制得中间体4，中间体4与3‑溴‑2‑氧代丙酸酯或2‑氯‑3‑氧代丙酸酯作用环合生成中间体5，中间体5与N,N‑二异丙基乙二胺一锅煮发生酯氨解和脱甲基反应生成阿考替胺，后经浓盐酸酸化制得盐酸阿考替胺6。本发明专利技术所采用原料廉价易得，反应溶剂可回收再利用，后处理操作简便，收率及纯度高，尤其是避免了剧毒的氯化试剂和昂贵的缩合剂，且酯氨解和脱甲基反应一步进行，简化了合成路线，节约了成本，利于规模化工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种改进的盐酸阿考替胺合成方法
本专利技术涉及一种盐酸阿考替胺的合成方法，属药物化学领域。
技术介绍
盐酸阿考替胺，化学名为:N-[2-双(1-甲基乙基)氨基乙基]-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基噻唑-4-甲酰胺盐酸盐，由日本泽里(Zeria)新药工业株式会社和安斯特莱斯(Astellas)制药公司联合开发的一种新型M1、M2受体拮抗剂，于2013年6月批准上市，成为首个治疗功能性消化不良(FD)的新药，主要用于改善胃动力障碍、胃排空延迟，从而改善FD症状，包括餐后饱胀、上腹胀、早饱等。该药作为世界上第一个治疗FD的药物，受到人们的广泛关注，且市场前景广阔。目前，合成盐酸阿考替胺的方法有以下报道：专利WO9636619A1首次公开盐酸阿考替胺的化合物结构及其制备方法，该法以2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯为原料，与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯进行酰胺化反应，第二步进行选择性脱甲基，然后进行酯的氨解和成盐反应，最终得到盐酸阿考替胺。由于脱甲基化反应选择性较差、副产物多，致使反应总产率偏低(35％)。虽然，后期对该路线进行了进一步改进(专利WO9858918A1、WO20060本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改进的盐酸阿考替胺合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：

【技术特征摘要】
1.一种改进的盐酸阿考替胺合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：(1)缚酸剂存在下，2,4,5-三甲氧基苯甲酸和碘甲烷在溶剂中加热搅拌生成中间体2；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、DMF、DMSO中的一种或几种；所述缚酸剂选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；(2)溶剂中，中间体2和水合肼加热搅拌制备中间体3；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、THF、水中的一种或几种；(3)溶剂中，中间体3在盐酸的催化作用下与硫氰酸铵反应制备中间体4；所述溶剂选甲醇、乙醇、水中的一种或几种；(4)溶剂中，缚酸剂存在下，中间体4与取代的丙酸酯作用发生环合反应生成中间体5；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙二醇中的一种或几种；所述取代的丙酸酯选3-溴-2-氧代丙酸甲酯、3-溴-2-氧代丙酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：李旭光，杨蕾，丁红强，王新军，任立志，崔浩，朱慧峰，罗琦，
申请(专利权)人：开封制药集团有限公司，河南辅仁医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41