一种改进的盐酸阿考替胺合成方法技术

本发明专利技术涉及一种改进的盐酸阿考替胺的合成方法，属药物化学领域。以廉价的2,4,5‑三甲氧基苯甲酸（化合物1）为原料，经酯化得中间体2，后者与水合肼反应生成中间体3，中间体3在酸催化下，与硫氰酸铵作用制得中间体4，中间体4与3‑溴‑2‑氧代丙酸酯或2‑氯‑3‑氧代丙酸酯作用环合生成中间体5，中间体5与N,N‑二异丙基乙二胺一锅煮发生酯氨解和脱甲基反应生成阿考替胺，后经浓盐酸酸化制得盐酸阿考替胺6。本发明专利技术所采用原料廉价易得，反应溶剂可回收再利用，后处理操作简便，收率及纯度高，尤其是避免了剧毒的氯化试剂和昂贵的缩合剂，且酯氨解和脱甲基反应一步进行，简化了合成路线，节约了成本，利于规模化工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种改进的盐酸阿考替胺合成方法
本专利技术涉及一种盐酸阿考替胺的合成方法，属药物化学领域。
技术介绍
盐酸阿考替胺，化学名为:N-[2-双(1-甲基乙基)氨基乙基]-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基噻唑-4-甲酰胺盐酸盐，由日本泽里(Zeria)新药工业株式会社和安斯特莱斯(Astellas)制药公司联合开发的一种新型M1、M2受体拮抗剂，于2013年6月批准上市，成为首个治疗功能性消化不良(FD)的新药，主要用于改善胃动力障碍、胃排空延迟，从而改善FD症状，包括餐后饱胀、上腹胀、早饱等。该药作为世界上第一个治疗FD的药物，受到人们的广泛关注，且市场前景广阔。目前，合成盐酸阿考替胺的方法有以下报道：专利WO9636619A1首次公开盐酸阿考替胺的化合物结构及其制备方法，该法以2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯为原料，与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯进行酰胺化反应，第二步进行选择性脱甲基，然后进行酯的氨解和成盐反应，最终得到盐酸阿考替胺。由于脱甲基化反应选择性较差、副产物多，致使反应总产率偏低(35％)。虽然，后期对该路线进行了进一步改进(专利WO9858918A1、WO2006022252A1、CN201180058574)，使总产率略有提高，但是需用到剧毒、腐蚀性强液溴和价格昂贵的三氟化硼、亚磷酸三苯酯、硼酸三苯酯等。此外，反应用到的溶剂沸点较高，后处理繁琐，溶剂回收困难，成本增高，不利于工业化生产。专利CN201210145398、CN201310713514、CN201310637587、CN201510938183和CN201810422881公开的盐酸阿考替胺制备方法，总产率相对较高，但反应步骤多，在反应过程中，需用到剧毒的、强腐蚀性的二氯亚砜作溶剂，或用到易挥发、强毒性的光气、双光气作反应试剂。在工业使用中具有较大的危险性，并且反应时低温控制较为严格，不利用工业化生产。专利CN201310526611、CN201410077206、CN201410329900、CN201610696259和CN201611255272公开的阿考替胺和盐酸阿考替胺制备方法，反应路线有了较大缩短，但总产率偏低，且在制备过程中，需用到价格昂贵的缩合剂如：TBTU、HATU、HOBT、EDCI、DIC、DCC等缩合剂，造成后处理繁琐，生产成本增高，不利于工业化生产。上述各专利描述的制备盐酸阿考替胺的方法，或反应路线长，总产率偏低，不利于工业化生产；或反应过程中应用到剧毒的、强腐蚀性的氯化试剂；或采用价格昂贵的原料以及TBTU、HATU等缩合剂，增加生产成本。鉴于此，研发一种合成路线短，经济实用，利于工业化生产的合成盐酸阿考替胺新方法，才能更好地满足实际生产需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服上述现有技术中使用剧毒的氯化试剂和昂贵的缩合剂、原料转化率低、后处理复杂以及生产成本偏高等缺陷，提供了一种改进的制备盐酸阿考替胺的合成方法。为实现本专利技术的目的，本专利技术以廉价的2,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，在具体操作步骤中对反应底物、溶剂、试剂、反应时间、反应温度以及纯化方法等进行了筛选和优化，找到了操作方便，收率高，选择性好、后处理简单、适合工业化生产的合成方法。本专利技术采用的技术方案如下：具体步骤如下：(1)缚酸剂存在下，2,4,5-三甲氧基苯甲酸和碘甲烷在溶剂中加热搅拌生成中间体2。(2)溶剂中，中间体2和水合肼加热搅拌制备中间体3。(3)溶剂中，中间体3在盐酸的催化作用下与硫氰酸铵反应制备中间体4。(4)溶剂中，缚酸剂存在下，中间体4与取代的丙酸酯作用发生环合反应生成中间体5。(5)N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂中，加热条件下，中间体5与N,N-二异丙基乙二胺作用生成阿考替胺。阿考替胺在异丙醇溶剂中，浓盐酸酸化制得粗品盐酸阿考替胺6，经重结晶得纯品。步骤(1)所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、DMF、DMSO中的一种或几种；所述缚酸剂选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；2,4,5-三甲氧基苯甲酸、碘甲烷和缚酸剂的摩尔比为1:1.5～3:1.5～3；反应温度45～80℃，反应时间1～6h。步骤(2)所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、THF、水中的一种或几种；反应温度25～100℃，反应时间1～24h。步骤(3)所述溶剂选甲醇、乙醇、水中的一种或几种；反应温度65～100℃，反应时间3～8h。步骤(4)所述溶剂选甲醇、乙醇、乙二醇中的一种或几种；所述取代的丙酸酯选3-溴-2-氧代丙酸甲酯、3-溴-2-氧代丙酸乙酯、2-氯-3-氧代丙酸甲酯、2-氯-3-氧代丙酸乙酯中的一种。所述缚酸剂选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；反应温度0～78℃，反应时间2～4h。步骤(5)所述中间体5和N,N-二异丙基乙二胺摩尔比为1:1.0～1.5；反应温度100～135℃，反应时间5～12h。步骤(5)所述浓盐酸酸化调节体系的pH＝1～2；所述重结晶溶剂选95％乙醇、异丙醇水溶液、甲醇水溶液中的一种。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：(1)避免了剧毒的、强腐蚀性的氯化试剂和价格昂贵的缩合剂，节约了成本，降低了环境污染；(2)酯氨解和脱甲基反应同步进行，实现了一锅煮两步反应，简化了阿考替胺的制备过程；(3)反应过程中以及后处理用到的溶剂具有毒性小、价格低、方便去除及回收利用率高等优点；(4)分步反应产率高、总产率达80％以上，产品质量稳定、纯度高，利于工业化生产。具体实施方式为了更好地实施本专利技术，现举实施例对本专利技术作进一步说明，但该实施例仅是用于说明本专利技术，不是对本专利技术的限制。实施例：(1)将2,4,5-三甲氧基苯甲酸(106g,0.5mol)、氢氧化钠(40g,1mol)加到1500mL的甲醇中，搅拌半小时，室温下缓慢滴加62.3mL碘甲烷(1mol)，滴加完毕，体系加热至50℃，反应5小时，反应完毕。体系冷却至室温，减压浓缩后，加入2000mL水，乙酸乙酯萃取(1500mL×3)。合并有机相，有机相水洗(2000mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得中间体2，收率：99％。(2)将中间体2(22.6g,0.1mol)和250mL甲醇溶剂置于500mL的三口烧瓶中，室温下缓慢加入质量百分含量80％水合肼(9.4g,0.15mol)，加热至回流，搅拌反应6小时，反应结束。体系冷却至室温，固体析出，过滤、冷甲醇溶液洗涤、干燥，得中间体3，收率98％。(3)将中间体3(22.6g,0.1mol)和硫氰酸铵(7.6g,0.1mol)加入到200mL的混合溶剂中(甲醇:浓盐酸＝4:1(V/V))，加热至回流，搅拌反应5小时，反应完毕。体系减压浓缩，冷却至室温，固体析出，过滤、水洗、干燥，得中间体4，收率93％。(4)将中间体4(27.0g,0.1mol)、3-溴-2-氧代丙酸乙酯(21.2g,0.11mol)和碳酸钾(15.2g,0.11)加入到200mL无水乙醇溶剂中，加热回流，搅拌反应2小时，反应完毕。体系减压浓缩后，加水搅拌，过滤、水洗，得粗品。将粗品分散于200mL无水乙醇中，加热至回流，搅拌20分钟，降温至5℃，保温搅拌半小时，固体析出，过滤、干燥，得中间体5纯品，收率：96％。中间体5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改进的盐酸阿考替胺合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：

【技术特征摘要】
1.一种改进的盐酸阿考替胺合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：(1)缚酸剂存在下，2,4,5-三甲氧基苯甲酸和碘甲烷在溶剂中加热搅拌生成中间体2；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、DMF、DMSO中的一种或几种；所述缚酸剂选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；(2)溶剂中，中间体2和水合肼加热搅拌制备中间体3；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、THF、水中的一种或几种；(3)溶剂中，中间体3在盐酸的催化作用下与硫氰酸铵反应制备中间体4；所述溶剂选甲醇、乙醇、水中的一种或几种；(4)溶剂中，缚酸剂存在下，中间体4与取代的丙酸酯作用发生环合反应生成中间体5；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙二醇中的一种或几种；所述取代的丙酸酯选3-溴-2-氧代丙酸甲酯、3-溴-2-氧代丙酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：李旭光，杨蕾，丁红强，王新军，任立志，崔浩，朱慧峰，罗琦，
申请(专利权)人：开封制药集团有限公司，河南辅仁医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41