一种雷帕霉素的精制方法技术

本发明专利技术提供了一种雷帕霉素的精制方法，包括以下步骤：S1：结构式如式(1)所示的雷帕霉素粗品经硅醚保护反应得结构式如式(2)所示的雷帕霉素硅醚；S2：将步骤S1中制得的雷帕霉素硅醚经醇类溶剂溶解重结晶得雷帕霉素硅醚晶体；S3：将步骤S2中制得的雷帕霉素硅醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物雷帕霉素精品。采用本发明专利技术所揭示的一种雷帕霉素的精制方法所制得的雷帕霉素，通过简单的化学方法即可达到离交柱效果，周期短，且产品稳定性好。

A refining method of rapamycin

The invention provides a refining method of rapamycin, which includes the following steps: S1: rapamycin crude product shown in structural formula (1) is protected by silicone ether and reacted to rapamycin silicone ether shown in structural formula (2); S2: rapamycin silicone ether crystal is obtained by dissolving and recrystallizing rapamycin silicone ether in alcohol solvent; S3: rapamycin silicone ether prepared in unit 2. The crystal unprotected reaction produces the target product rapamycin as shown in formula (3). The rapamycin prepared by a rapamycin refining method disclosed by the present invention can achieve the effect of a separation column by simple chemical method, with short cycle and good product stability.

【技术实现步骤摘要】
一种雷帕霉素的精制方法
本专利技术属于医药生产
，更具体是涉及一种雷帕霉素的精制方法。
技术介绍
雷帕霉素(Rapamycin，RAPA)是一种新型的大环内酯类抗生素。起初RAPA被研究作为低毒性的抗真菌药物,1977年发现RAPA具有免疫抑制作用,1989年开始把RAPA作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用。RAPA通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。从目前临床应用来看，RAPA有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A(CsA)和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。最新研究发现，RAPA是一种有效的自噬诱导剂，通过诱导自噬从而减轻炎症反应，可能是其发挥免疫抑制的机制之一。RAPA不仅自身作为药物应用于临床治疗，还是依维莫司等多个药物制备的起始物料，但RAPA在发酵制备过程中产生大量杂质，现有工艺基本采用离交柱层析分离，周期长，产品纯度差，有必要开发新的精制方法以解决雷帕霉素的纯度问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种雷帕霉素的精制方法，该方法不使用离交柱，克服了现有技术中使用离交柱造成的成本高、周期长、产品质量稳定性差的问题，本专利技术通过简单的化学方法即可达到离交柱效果，周期短，且产品稳定性好。为实现上述目的，本专利技术提供了一种雷帕霉素的精制方法，包括以下步骤：S1：结构式如式(1)所示的雷帕霉素粗品经硅醚保护反应得结构式如式(2)所示的雷帕霉素硅醚；S2：将步骤S1中制得的雷帕霉素硅醚经醇类溶剂溶解重结晶得雷帕霉素硅醚晶体；S3：将步骤S2中制得的雷帕霉素硅醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物雷帕霉素精品，其反应的方程式如下：作为本专利技术的进一步改进，步骤S1的硅醚保护反应中用的催化剂为咪唑、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾或者三乙胺中的一种或两种以上任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，结构式式(2)中的R包括甲基、乙基或者异丙基。作为本专利技术的进一步改进，步骤S2所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、二氧六环或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，醇类溶剂为甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合物。作为本专利技术的进一步改进，步骤S3所述的脱保护反应为：反应瓶中加入步骤S2中制得的雷帕霉素硅醚晶体硅胶柱层析，加入洗脱剂进行洗脱，收集相应洗脱液浓缩，残渣真空干燥得雷帕霉素精品。作为本专利技术的进一步改进，硅胶柱层析为200ˉ300目的硅胶层析柱。作为本专利技术的进一步改进，洗脱剂为体积比为20:1的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本申请所揭示雷帕霉素的精制方法仅是通过简单的化学方法即可达到现有技术中采用离交柱的效果，且周期更短，产品稳定性好。具体实施方式下面结合各实施方式对本专利技术进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本专利技术的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。本专利技术提供了一种雷帕霉素的精制方法，包括以下步骤：S1：结构式如式(1)所示的雷帕霉素粗品经硅醚保护反应得结构式如式(2)所示的雷帕霉素硅醚；S2：将步骤S1中制得的雷帕霉素硅醚经醇类溶剂溶解重结晶得雷帕霉素硅醚晶体；S3：将步骤S2中制得的雷帕霉素硅醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物雷帕霉素精品，其反应的方程式如下：实施例一本实施例是按照上述方法制得雷帕霉素，具体步骤如下：S1：250ml反应瓶中依次加入100m无水二氯甲烷，9.5g雷帕霉素，4g咪唑和6.4g三甲基氯硅烷，磁力搅拌，室温反应12h，TLC判断反应结束，浓缩，得到雷帕霉素硅醚11.5g。S2：250ml圆底烧瓶加入雷帕霉素硅醚10g，加入甲基叔丁基醚/四氢呋喃(10/1)135ml，加热回流1h，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得白色晶体8.8g。S3：250ml反应瓶加入11.3雷帕霉素硅醚晶体硅胶柱层析，硅胶柱层析为200ˉ300目的硅胶层析柱，乙酸乙酯/乙醇(20:1)洗脱，收集相应洗脱液浓缩，残渣真空干燥得雷帕霉素精品8.1g。以化学分析方法测得按照实施例一的方法制得的雷帕霉素精品纯度达到99.72％。实施例一是以R为甲基时的雷帕霉素的精制方法，R为乙基或者异丙基的雷帕霉素的精制方法与实施例一的方法相同，在此不一一赘述。本申请所揭示雷帕霉素的精制方法，仅是通过简单的化学方法即可达到现有技术中采用离交柱的效果，且周期更短，产品稳定性更好。上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本专利技术的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本专利技术的保护范围，凡未脱离本专利技术技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本专利技术的保护范围之内。对于本领域技术人员而言，显然本专利技术不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本专利技术的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本专利技术。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本专利技术的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本专利技术内。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雷帕霉素的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：结构式如式(1)所示的雷帕霉素粗品经硅醚保护反应得结构式如式(2)所示的雷帕霉素硅醚；S2：将步骤S1中制得的雷帕霉素硅醚经醇类溶剂溶解重结晶得雷帕霉素硅醚晶体；S3：将步骤S2中制得的雷帕霉素硅醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物雷帕霉素精品，其反应的方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种雷帕霉素的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：结构式如式(1)所示的雷帕霉素粗品经硅醚保护反应得结构式如式(2)所示的雷帕霉素硅醚；S2：将步骤S1中制得的雷帕霉素硅醚经醇类溶剂溶解重结晶得雷帕霉素硅醚晶体；S3：将步骤S2中制得的雷帕霉素硅醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物雷帕霉素精品，其反应的方程式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的硅醚保护反应中用的催化剂为咪唑、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾或者三乙胺中的一种或两种以上任意比例的混合物。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述结构式式(2)中的R包括甲基、乙基或者异丙基。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王涛，李晓明，王庆林，王彬彬，孙益林，
申请(专利权)人：江苏卓和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32