一种普瑞巴林的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种普瑞巴林的制备方法，以普瑞巴林消旋体为起始物，在脂肪酶的作用下制得普瑞巴林手性酯，所述普瑞巴林手性酯经水解反应得到普瑞巴林。本发明专利技术所述的普瑞巴林的制备方法所制得的普瑞巴林纯度高，其制备方法操作方便，也更安全环保。

A preparation method of pregabalin

The invention provides a preparation method of pregabalin. The pregabalin chiral ester is prepared by lipase with pregabalin racemate as starting material. The pregabalin chiral ester is hydrolyzed to obtain pregabalin. The preparation method of pregabalin has high purity, convenient operation and more safety and environmental protection.

【技术实现步骤摘要】
一种普瑞巴林的制备方法
本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种普瑞巴林的制备方法。
技术介绍
普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物，为加巴喷丁的后续产品。普瑞巴林的作用机制与加巴喷丁相似，在不同的动物模型中显示了抗惊厥和止痛等作用，但详细的作用机制尚不清楚。普瑞巴林在结构上与神经递质GABA相似，但并不通过GABA机制直接发挥作用，同时本品不同于传统的抗癫痫药物，在有效浓度范围内，不与GABAA或GABAB受体相作用，不代谢成GABA或GABA激动剂，也不抑制GABA的摄取和降解，不作用于钠、钙通道，以及对谷氨酸根的释放和摄取。同时普瑞巴林没有显示出与谷氨酸、GABA等活性氨基酸受体的亲和作用，但普瑞巴林可以取代由标记的GABA与钙离子通道α2、δ亚受体的结合，抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基α2-δ蛋白，减少钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放，并影响GABA能神经传递。此外普瑞巴林能显著增加GABA在体内的水平，增加普瑞巴林服用剂量可以显著的增强谷氨酸脱羧酶的活性。在美国，普瑞巴林已被批准用于成年人部分性发作糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛的辅助治疗。2003年8月，辉瑞公司首先在美国提出注册申请，2004年12月，美国FDA即批准将普瑞巴林用于糖尿病性外周神经痛(DPN)和带状疱疹后遗神经痛(PHN)，这也是美国和欧洲(2004年7月)共同认证用于治疗2种神经痛的首个药物；2005年6月，普瑞巴林又被认证作为治疗部分性癫痫发作的辅助治疗药物；2007年6月，普瑞巴林继续被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物；2012年6月，FDA批准普瑞巴林成为首个用于治疗脊髓损伤所致神经痛的药物。普瑞巴林的制备方法主要有不对称合成和化学拆分两种类型，化学拆分是当今生产的主流方法，但收率低，反应条件剧烈，开发温和的拆分方法具有重要的应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种普瑞巴林的制备方法，提高了普瑞巴林的制备方法的水溶性，便于药物的临床推广。为实现上述目的，本专利技术提供了一种普瑞巴林的制备方法，普瑞巴林的结构式如下所示：其中，上述结构式所示的普瑞巴林的制备方法为：以普瑞巴林消旋体为起始物，在脂肪酶的作用下制得普瑞巴林手性酯，所述普瑞巴林手性酯经水解反应得到普瑞巴林。进一步地，普瑞巴林手性酯的结构式如下：其中，R选自为甲基、乙基或者异丙基。进一步地，普瑞巴林手性酯的反应过程为：反应瓶加入溶剂和普瑞巴林消旋体，然后加入脂肪酶,恒温摇床，200rpm反应24h，抽滤，滤液浓缩硅胶柱层析，收集相应洗脱液，浓缩后得到普瑞巴林手性酯。进一步地，溶剂为乙醇或者异丙醇。进一步地，普瑞巴林的反应过程为：反应瓶加入普瑞巴林手性酯和水解溶剂，搅拌，浓缩后溶解并干燥，经有机溶剂重结晶，得到普瑞巴林。进一步地，水解溶剂包括硫酸、盐酸或者氢氧化钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。进一步地，水解溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷或者四氢呋喃中的一种或者两种以上任意比例的混合物。进一步地，有机溶剂为乙醇和丙酮的混合物。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：提高了普瑞巴林的纯度，其制备方法安全环保、操作方便。具体实施方式下面结合各实施方式对本专利技术进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本专利技术的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。本专利技术提供了一种普瑞巴林的制备方法，普瑞巴林的结构式如下所示：其中，上述结构式所示的普瑞巴林的制备方法为：以普瑞巴林消旋体为起始物，在脂肪酶的作用下制得普瑞巴林手性酯，普瑞巴林手性酯经水解反应得到普瑞巴林。普瑞巴林手性酯的结构式如下：其中，R选自为甲基、乙基或者异丙基。普瑞巴林手性酯的反应过程为：反应瓶加入溶剂和普瑞巴林消旋体，然后加入脂肪酶,恒温摇床，200rpm反应24h，抽滤，滤液浓缩硅胶柱层析，收集相应洗脱液，浓缩后得到普瑞巴林手性酯。溶剂为乙醇或者异丙醇。普瑞巴林的反应过程为：反应瓶加入普瑞巴林手性酯和水解溶剂，搅拌，浓缩后溶解并干燥，经有机溶剂重结晶，得到普瑞巴林。水解溶剂包括硫酸、盐酸或者氢氧化钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。水解溶剂还可以是包括乙酸乙酯、二氯甲烷或者四氢呋喃中的一种或者两种以上任意比例的混合物。有机溶剂为乙醇和丙酮的混合物。实施例一：本实施例公开了一种按照上述方法制得的普瑞巴林，其中R选自乙基，具体反应步骤如下：500ml圆底烧瓶加入100ml乙醇和普瑞巴林消旋体12.5g，然后加入1g脂肪酶,于40℃恒温摇床，200rpm反应24h，抽滤，滤液浓缩硅胶柱层析，收集相应洗脱液，浓缩后得到普瑞巴林手性酯6.1g。50ml反应瓶加入普瑞巴林手性酯5g和浓盐酸10ml，回流搅拌3h，2M氢氧化钠调至PH5，浓缩后二氯甲烷溶解并干燥，然后减压除去二氯甲烷，乙醇/丙酮重结晶，得到高纯度的普瑞巴林3.2g。本实施例所最终制备得到的高纯度普瑞巴林使用化学分析方法测得普瑞巴林的纯度为99.75％。实施例二本实施例公开了一种按照上述方法制得的普瑞巴林，其中R选自异丙基，具体反应步骤如下：500ml圆底烧瓶加入100ml异丙醇和普瑞巴林消旋体12.5g，然后加入1g脂肪酶,于40℃恒温摇床，200rpm反应24h。抽滤，滤液浓缩硅胶柱层析，收集相应洗脱液，浓缩后得到普瑞巴林手性酯6.2g。50ml反应瓶加入普瑞巴林手性酯5g和2M氢氧化钠20ml，80℃搅拌6h，6M盐酸调至PH5，浓缩后乙酸乙酯溶解并干燥，然后减压除去二氯甲烷，乙醇/丙酮重结晶，得到高纯度的普瑞巴林3.3g。本实施例所最终制备得到的高纯度普瑞巴林使用化学分析方法测得普瑞巴林的纯度为99.72％。R选自甲基的制备方法与实施例一和实施例二的方法相同或相似，在此不再赘述。上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本专利技术的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本专利技术的保护范围，凡未脱离本专利技术技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本专利技术的保护范围之内。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述普瑞巴林的结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述普瑞巴林的结构式如下所示：其中，上述结构式所示的普瑞巴林的制备方法为：以普瑞巴林消旋体为起始物，在脂肪酶的作用下制得普瑞巴林手性酯，所述普瑞巴林手性酯经水解反应得到普瑞巴林。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述普瑞巴林手性酯的结构式如下：其中，R选自为甲基、乙基或者异丙基。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述普瑞巴林手性酯的反应过程为：反应瓶加入溶剂和普瑞巴林消旋体，然后加入脂肪酶,恒温摇床，200rpm反应24h，抽滤，滤液浓缩硅胶柱层析，收集相应洗脱液，浓缩后得到普瑞巴林手性酯。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：王涛，李晓明，王庆林，王彬彬，孙益林，
申请(专利权)人：江苏卓和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32