一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法技术

一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，包括以下步骤：(1)将左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有水的容器中，溶液固液比为0.08‑0.15g/ml，在25‑40℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌后过滤，脱色；(2)滤液移入的结晶器中，在25‑40℃恒温搅拌，向结晶器中流加碱液，直至溶液pH为5.0‑5.8时停止流加碱液；加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，养晶1‑3h；(3)继续流加碱液，直至溶液pH为8.2‑8.4时停止流加碱液，继续降温至0‑5℃，养晶1‑3h；(4)进行抽滤，用水洗涤滤饼，得到的晶体产品进行干燥。本发明专利技术产品纯度高，粒度大，流动性好，过滤、干燥劳动强度低，易于产业化。

A Method for the Crystallization of L-p-Hydroxyphenylglycine Methyl Ester

A preparation method of L-p-hydroxyphenylglycine methyl ester crystallization includes the following steps: (1) adding L-p-hydroxyphenylglycine methyl ester hydrochloride into a container containing water, the solid-liquid ratio of the solution is 0.08 0.15g/ml, stirring and dissolving at a constant temperature of 25 40 C, filtering and decoloring after continuous stirring; (2) stirring the filtrate into a crystallizer at 25 40 C, and crystallizing at a constant temperature. Alkali liquor was added in the tank until the solution pH was 5.0 5.8, then the alkali liquor was stopped; L-p-hydroxyphenylglycine methyl ester seed was added, and the crystal was cultured for 1 3 h; (3) Alkali liquor was added continuously until the solution pH was 8.2 8.4, then the alkali liquor was stopped, the temperature was lowered to 0 5 and the crystal was cultured for 1 3 h; (4) filtered and filtered with water to wash filter cake, and the crystal product was dried. The product of the invention has high purity, large particle size, good fluidity, low labor intensity of filtering and drying, and is easy to industrialize.

【技术实现步骤摘要】
一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法。
技术介绍
左旋对羟基苯甘氨酸甲酯(MethylD-(-)-4-hydroxy-phenylglycinate)，分子式为C9H11NO3，分子量为181.19，CAS号为37763-23-8，为白色结晶性粉末，在水中溶解性差。其化学结构式如下所示：左旋对羟基苯甘氨酸甲酯是一种重要的医药中间体，可用于羟氨苄青霉素、羟氨唑头孢菌素等β-内酰胺类抗菌药物的制备，也可用于肽类激素及农药的合成。虽然左旋对羟基苯甘氨酸甲酯在国内早有生产，但国产左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品不仅纯度较低，而且产品粒度较小，颗粒流动性差，与国外产品品质差距较大。这不仅会直接影响到左旋对羟基苯甘氨酸的经济效益，也会给下游高品质原料药的制备增加困难。合理调控左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶精制过程是提升其品质指标最有效的方法之一。结晶作为医药中间体生产中的重要环节，不仅可以调控产品的纯度，而且可以调控产品的粉体指标(如外观、粒度等)。虽然作为合成阿莫西林的重要中间体，但左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶过程仍采用沉淀的方式获取，其结晶过程较为粗放，导致产品质量指标不高，同时生产过程中过滤、干燥困难，人工劳动强度大。
技术实现思路
为了克服已有左旋对羟基苯甘氨酸甲酯制备方法的纯度较低、粒度较小、流动性较差、过滤、干燥困难、劳动强度较大的不足，本专利技术提供的一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯结晶制备方法，其产品纯度高，粒度大，流动性好，过滤、干燥劳动强度低，易于产业化；得到一种纯度高、粒度大、流动性好的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品，对其结晶过程进行了系统研究，最终获得HPLC纯度不低于99.9％、D50不小于60μm的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品，其流动性能好。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，包括以下步骤：(1)将左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入到盛有水的容器中，溶液固液比为0.08g/ml-0.15g/ml，在25-40℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30-60分钟后过滤，脱色；(2)滤液移入的结晶器中，在25-40℃恒温搅拌，向结晶器中流加碱液，直至溶液pH为5.0-5.8时，停止流加碱液；加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，养晶1-3h；(3)继续流加碱液，直至溶液pH为8.2-8.4时，停止流加碱液，继续降温至0-5℃，养晶1-3h；(4)养晶后进行抽滤，用水洗涤滤饼，将得到的晶体产品进行干燥，得到大粒度的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品。进一步，所述步骤(2)中，所述的碱液为氢氧化钠、碳酸氢钠、乳酸钠水溶液中的一种，碱液摩尔浓度为0.05～0.1mol/L。再进一步，所述的流加碱液的流速为1～10mL/min。优选的，所述步骤(2)中，所述的加入左旋对羟基苯甘氨酸晶种用量为原料重量的8‰～1％。所述步骤(4)中，所述的干燥条件为温度40～50℃，真空度为0.07MPa～0.09MPa，干燥时间6～12小时。本专利技术的有益效果主要表现在：1、本专利技术提供的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶体，其结晶度高，晶浆易过滤、洗涤和干燥，工人的劳动强度低。2、本专利技术提供的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯结晶制备方法，产品HPLC纯度达到99.9％以上，晶体不聚集，粒度大，主粒度在60μm以上，粒度分布均匀，结晶过程的单程收率在85％以上。附图说明图1是左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶体产品粒度分布图。具体实施方式下面结合附图对本专利技术作进一步描述。参照图1，一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，包括以下步骤：(1)将左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入到盛有水的容器中，溶液固液比为0.08g/ml-0.15g/ml，在25-40℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30-60分钟后过滤，脱色；(2)滤液移入的结晶器中，在25-40℃恒温搅拌，向结晶器中流加碱液，直至溶液pH为5.0-5.8时，停止流加碱液；加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，养晶1-3h；(3)继续流加碱液，直至溶液pH为8.2-8.4时，停止流加碱液，继续降温至0-5℃，养晶1-3h；(4)养晶后进行抽滤，用水洗涤滤饼，将得到的晶体产品进行干燥，得到大粒度的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品。进一步，所述步骤(2)中，所述的碱液为氢氧化钠、碳酸氢钠、乳酸钠水溶液中的一种，碱液摩尔浓度为0.05～0.1mol/L。再进一步，所述的流加碱液的流速为1～10mL/min。优选的，所述步骤(2)中，所述的加入左旋对羟基苯甘氨酸晶种用量为原料重量的8‰～1％。所述步骤(4)中，所述的干燥条件为温度40～50℃，真空度为0.07MPa～0.09MPa，干燥时间6～12小时。实施例1将10g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有125ml水的容器中，在25℃恒定温度下搅拌30分钟，完全溶解后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，控制温度在25℃，向结晶器中流加0.05mol/L的碳酸氢钠水溶液，流加速率为1mL/min，直至溶液pH为5.0时，停止流加碳酸氢钠水溶液，加入0.08g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，恒温养晶1h，之后继续流加0.05mol/L的碳酸氢钠水溶液，流加速率为1.5mL/min,直至溶液pH为8.4时，停止流加碳酸氢钠水溶液，继续降温至5℃，养晶3h后抽滤，用水洗涤滤饼，在40℃下真空度为0.07MPa的条件下干燥12h。最终晶体产品收率为88.3％，HPLC纯度为99.92％，粒度D50为65.19μm。实施例2将12g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有80ml水的容器中，在40℃恒定温度下搅拌60分钟，完全溶解后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，控制温度在40℃，向结晶器中流加0.08mol/L的碳酸氢钠水溶液，流加速率为3mL/min，直至溶液pH为5.8时，停止流加碳酸氢钠水溶液，加入0.12g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，恒温养晶3h，之后继续流加0.08mol/L的碳酸氢钠水溶液，流加速率为5mL/min,直至溶液pH为8.2时，停止流加碳酸氢钠水溶液，继续降温至5℃，养晶1h后抽滤，用水洗涤滤饼，在50℃下真空度为0.09MPa的条件下干燥10h。最终晶体产品收率为90.3％，HPLC纯度为99.91％，粒度D50为61.32μm。实施例3将10g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有100ml水的容器中，在30℃恒定温度下搅拌40分钟，完全溶解后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，控制温度在30℃，向结晶器中流加0.1mol/L的乳酸钠水溶液，流加速率为10mL/min，直至溶液pH为5.5时，停止流加乳酸钠水溶液，加入0.10g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，恒温养晶2h，之后继续流加0.1mol/L的碳酸氢钠水溶液，流加速率为5mL/min,直至溶液pH为8.3时，停止流加乳酸钠水溶液，继续降温至0℃，养晶3h后抽滤，用水洗涤滤饼，在45℃下真空度为0.09MPa的条件下干燥8h。最终晶体产品收率为87.5％，HPLC纯度为99.93％，粒度D50为63.51μm。实施例4将10g左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入盛有110ml水的容器中，在35℃恒定温度下搅拌50分钟，完全溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入到盛有水的容器中，溶液固液比为0.08g/ml‑0.15g/ml，在25‑40℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30‑60分钟后过滤，脱色；(2)滤液移入的结晶器中，在25‑40℃恒温搅拌，向结晶器中流加碱液，直至溶液pH为5.0‑5.8时，停止流加碱液；加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，养晶1‑3h；(3)继续流加碱液，直至溶液pH为8.2‑8.4时，停止流加碱液，继续降温至0‑5℃，养晶1‑3h；(4)养晶后进行抽滤，用水洗涤滤饼，将得到的晶体产品进行干燥，得到大粒度的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品。

【技术特征摘要】
1.一种左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的结晶制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将左旋对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐加入到盛有水的容器中，溶液固液比为0.08g/ml-0.15g/ml，在25-40℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30-60分钟后过滤，脱色；(2)滤液移入的结晶器中，在25-40℃恒温搅拌，向结晶器中流加碱液，直至溶液pH为5.0-5.8时，停止流加碱液；加入左旋对羟基苯甘氨酸甲酯晶种，养晶1-3h；(3)继续流加碱液，直至溶液pH为8.2-8.4时，停止流加碱液，继续降温至0-5℃，养晶1-3h；(4)养晶后进行抽滤，用水洗涤滤饼，将得到的晶体产品进行干燥，得到大粒度的左旋对羟基苯甘氨酸甲酯产品。2.如权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜侠，徐勤娟，崔洪萌，王语诺，韩晓茹，
申请(专利权)人：威海海洋职业学院，
类型：发明
国别省市：山东,37