一种异帕米星的精制方法技术

本发明专利技术提供了一种异帕米星的精制方法，包括以下步骤：S1：异帕米星粗品经苄基保护反应得异帕米星苄醚；S2：将步骤S1中制得的异帕米星苄醚经溶剂溶解重结晶得异帕米星苄醚晶体；S3：将步骤S2中制得的异帕米星苄醚晶体脱保护反应制得目标产物异帕米星。采用本发明专利技术所揭示的一种异帕米星的精制方法通过简单的化学方法即可对异帕米星粗品进行精制纯化，简化了异帕米星的精制纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。

【技术实现步骤摘要】
一种异帕米星的精制方法
本专利技术属于生物医药
，更具体是涉及一种异帕米星的精制方法。
技术介绍
异帕米星为庆大霉霉素B的1位C原子NH2的异丝氨酰基团的半合成氨基糖苷类药。与其他氨基糖苷类药相似，其抗菌作用机制是通过作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞膜的完整性，致使细菌细胞膜破坏，细胞死亡。异帕米星特点是由于异丝氨酰基的存在加强了对各种氨基糖苷类药钝化酶的稳定性，对一些耐庆大霉霉素的菌株有抗菌活性。异帕米星对大肠杆菌、枸橼酸杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌、沙雷杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等具有较强抗菌活性。脆弱拟杆菌、嗜麦芽黄单胞菌、淋病奈瑟球菌和弧菌对异帕米星耐药。异帕米星是通过发酵得到，在发酵过程中产生大量杂质，现有的工艺主要通过离子交换柱层析纯化，周期长达数月，批间质量不稳定，经常出现达不到药用功效的情况，因此，开发新的纯化方法有重要的临床价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种异帕米星的精制方法，该方法不使用离子交换柱层析纯化，克服了现有技术中使用离子交换柱层析纯化造成周期长、产品质量稳定性差的问题，本专利技术通过简单的化学方法即可对异帕米星粗品进行纯化，简化了异帕米星的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。为实现上述目的，本专利技术提供了一种异帕米星的精制方法，包括以下步骤：S1：异帕米星粗品经苄基保护反应得异帕米星苄醚；S2：将步骤S1中制得的异帕米星苄醚经溶剂溶解重结晶得异帕米星苄醚晶体；S3：将步骤S2中制得的异帕米星苄醚晶体脱保护反应制得目标产物异帕米星。作为本专利技术的进一步改进，步骤S1的具体反应为：反应瓶中依次加入二氯甲烷、异帕米星粗品、催化剂和溴苄，磁力搅拌，加热回流反应，TLC判断反应结束，抽滤，滤液水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到异帕米星苄醚。作为本专利技术的进一步改进，步骤S1中的催化剂为吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或者碳酸钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，步骤S2的具体反应为：反应瓶加入异帕米星苄醚和溶剂，加热回流，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得异帕米星苄醚晶体。作为本专利技术的进一步改进，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、二氧六环或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，溶剂为异丙醇和水的混合物。作为本专利技术的进一步改进，异丙醇和水的体积比为5：2。作为本专利技术的进一步改进，步骤S3的具体反应为：反应瓶加入异帕米星苄醚晶体和乙醇，搅拌溶解，继续加入催化剂，常压氢化反应3h，抽滤，滤液浓缩，残渣真空干燥得异帕米星。作为本专利技术的进一步改进，步骤S3中的催化剂是含量为5％的Pd/C。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本申请所揭示异帕米星的精制方法仅是通过简单的化学方法即可对异帕米星粗品进行纯化，简化了异帕米星的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。具体实施方式下面结合各实施方式对本专利技术进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本专利技术的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。本专利技术提供了一种异帕米星的精制方法，包括以下步骤：S1：异帕米星粗品经苄基保护反应得异帕米星苄醚；步骤S1的具体反应为：反应瓶中依次加入二氯甲烷、异帕米星粗品、催化剂和溴苄，磁力搅拌，加热回流反应，TLC判断反应结束，抽滤，滤液水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到异帕米星苄醚。步骤S1中的催化剂为吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或者碳酸钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。S2：将步骤S1中制得的异帕米星苄醚经溶剂溶解重结晶得异帕米星苄醚晶体；步骤S2的具体反应为：反应瓶加入异帕米星苄醚和溶剂，加热回流，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得异帕米星苄醚晶体。溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、二氧六环或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。S3：将步骤S2中制得的异帕米星苄醚晶体脱保护反应制得目标产物异帕米星。步骤S3的具体反应为：反应瓶加入异帕米星苄醚晶体和乙醇，搅拌溶解，继续加入催化剂，常压氢化反应3h，抽滤，滤液浓缩，残渣真空干燥得异帕米星。步骤S3中的催化剂是含量为5％的Pd/C。上述方法的反应方程式如下所示：结构式如式(1)所示的异帕米星粗品经苄基保护反应得结构式如式(2)所示的异帕米星苄醚；异帕米星苄醚经溶剂溶解重结晶得异帕米星苄醚晶体；异帕米星苄醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物异帕米星。实施例一本实施例是按照上述方法进行异帕米星的精制，具体步骤如下：1L反应瓶中依次加入200ml二氯甲烷，10g异帕米星粗品，5.2g碳酸钾无水和2ml溴苄，磁力搅拌，加热回流反应5h，TLC判断反应结束，抽滤，滤液水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到异帕米星苄醚13.8g。250ml圆底烧瓶加入异帕米星苄醚10g，加入异丙醇/水(5/2)105ml，加热回流1h，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得白色晶体8.2g，即异帕米星苄醚晶体。250ml反应瓶加入10g异帕米星苄醚晶体和100ml乙醇，搅拌溶解，继续加入5％Pd/C1g，常压氢化反应3h。抽滤，滤液浓缩，残渣真空干燥得异帕米星6.1g以化学分析方法测得按照实施例一的方法制得的异帕米星纯度达到99.51％。实施例二本实施例是按照上述方法进行异帕米星的精制，具体步骤如下：1L反应瓶中依次加入200ml二氯甲烷，10g异帕米星粗品，3.5ml三乙胺和2ml溴苄，磁力搅拌，加热回流反应5h，TLC判断反应结束，抽滤，滤液水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到异帕米星苄醚14.0g。250ml圆底烧瓶加入异帕米星苄醚10g，加入异丙醇/四氢呋喃(5/2)105ml，加热回流1h，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得白色晶体8.5g，即异帕米星苄醚晶体。250ml反应瓶加入10g异帕米星苄醚晶体和100ml乙醇，搅拌溶解，继续加入5％Pd/C1g，常压氢化反应3h。抽滤，滤液浓缩，残渣真空干燥得异帕米星6.2g以化学分析方法测得按照实施例二的方法制得的异帕米星纯度达到99.17％。本申请所揭示的异帕米星的精制方法，该方法不使用离子交换柱层析纯化，克服了现有技术中使用离子交换柱层析纯化造成周期长、产品质量稳定性差的问题，本专利技术仅通过3步简单的化学方法即可对异帕米星粗品进行精制纯化，简化了异帕米星的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本专利技术的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本专利技术的保护范围，凡未脱离本专利技术技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本专利技术的保护范围之内。对于本领域技术人员而言，显然本专利技术不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本专利技术的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本专利技术。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种异帕米星的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：异帕米星粗品经苄基保护反应得异帕米星苄醚；S2：将步骤S1中制得的异帕米星苄醚经溶剂溶解重结晶得异帕米星苄醚晶体；S3：将步骤S2中制得的异帕米星苄醚晶体脱保护反应制得目标产物异帕米星。

【技术特征摘要】
1.一种异帕米星的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：异帕米星粗品经苄基保护反应得异帕米星苄醚；S2：将步骤S1中制得的异帕米星苄醚经溶剂溶解重结晶得异帕米星苄醚晶体；S3：将步骤S2中制得的异帕米星苄醚晶体脱保护反应制得目标产物异帕米星。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的具体反应为：反应瓶中依次加入二氯甲烷、异帕米星粗品、催化剂和溴苄，磁力搅拌，加热回流反应，TLC判断反应结束，抽滤，滤液水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到异帕米星苄醚。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的催化剂为吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或者碳酸钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的具体反应为：反应瓶加入异帕米星苄醚和溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：王涛，李晓明，王庆林，王彬彬，孙益林，
申请(专利权)人：江苏卓和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32