The present invention relates to the synthesis of tetrasaccharides, hexasaccharides and octosaccharides and their conjugates which are part of the repetitive unit representing the capsular polysaccharide of Streptococcus pneumoniae type 3. The conjugates are especially used for the prevention and/or treatment of diseases related to Streptococcus pneumoniae and more specifically to Streptococcus pneumoniae type 3. The disclosed synthesis method has great advantages over the existing technology: the intermediate product is crystalline, the yield of coupling reaction is higher, the reaction steps required are fewer and the purification of intermediate product is easier.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对肺炎链球菌3型的疫苗的改善的制备
本专利技术涉及制备代表肺炎链球菌3型荚膜多糖的重复单元的部分的合成四糖、六糖和八糖及其缀合物。所述缀合物特别用于预防和/或治疗肺炎链球菌有关的疾病和更特别是与肺炎链球菌3型有关的疾病。专利技术背景革兰氏阳性细菌肺炎链球菌主要病原体之一并且导致严重侵袭性疾病如脑膜炎，肺炎或菌血症。特别是婴儿、老年人和免疫受损的患者具有肺炎球菌感染的高风险。约超过90种血清型的肺炎链球菌已在全世界被鉴定出，而这些血清型中的少数导致绝大多数疾病。血清型通过其不同的核心荚膜多糖(CPS)结构鉴定。CPS由重复的低聚糖单元的聚合物组成，其代表细菌表位。这些CPS或它们的一部分常常是免疫原性的并且构成肺炎球菌疫苗的潜在候选物。肺炎链球菌对抗生素的抗性是快速增加的问题。从而，提供对肺炎球菌感染的防护的肺炎球菌疫苗变得日益重要。目前可获得两类肺炎球菌疫苗，一类基于多糖和另一类基于缀合至载体蛋白质的多糖。多糖是胸腺独立性类型2抗原和从而诱导低亲和力抗体。此外，它们不诱发B-细胞记忆。肺炎球菌的缀合物疫苗能够绕开这些缺点，具有对荚膜多糖的增加的血清型特异性抗...
【技术保护点】
1.合成方法，包括下述步骤：a)提供式2二糖
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.14 EP 16165453.8;2016.04.15 EP 16165694.71.合成方法，包括下述步骤：a)提供式2二糖其中Nap代表2-萘基甲基，R1代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R2代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R3是芳基或烷基，和X代表-OAc或-SR5，其中R5选自-Me，-Et，-Pr，-Bu，-Ph和-Tol；和式3糖其中R1代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R2代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R3是芳基或烷基，W代表-L-P或-Bn，P是-NR’R”或-N3，R’和R”相互独立地代表-Bn，-Cbz，-烯丙基或R’和R”一起形成邻苯二甲酰，L代表-(CH2)n-或-C2H4-O-C2H4-，n是选自2，3，4，5，6，7，8，9和10的整数，r是1，2或3；b)在催化剂存在下将式2二糖与式3糖偶联，获得式1糖其中Nap代表2-萘基甲基，R1代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R2代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R3是芳基或烷基，W代表-L-P或-Bn，P是-NR’R”或-N3，R’和R”相互独立地代表-Bn，-Cbz，-烯丙基或R’和R”一起形成邻苯二甲酰，L代表-(CH2)n-或-C2H4-O-C2H4-，n是选自2，3，4，5，6，7，8，9和10的整数，和r是1，2或3。2.根据权利要求1的方法，还包括通过在催化量酸存在下用亲核物质处理根据权利要求1的式1糖进行缩醛基团的选择性除去，产生式4糖，其中Nap代表2-萘基甲基，R1代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R2代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，W代表-L-P或-Bn，P是-NR’R”或-N3，R’和R”相互独立地代表-Bn，-Cbz，-烯丙基或R’和R”一起形成邻苯二甲酰，L代表-(CH2)n-或-C2H4-O-C2H4-，n是选自2，3，4，5，6，7，8，9和10的整数，和r是1，2或3；或者进行缩醛基团的还原性除去在催化量路易斯酸存在下用硼烷处理根据权利要求1的式1糖，产生式11糖，其中Nap代表2-萘基甲基，R1代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R2代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R3是芳基，W代表-L-P或-Bn，P是-NR’R”或-N3，R’和R”相互独立地代表-Bn，-Cbz，-烯丙基或R’和R”一起形成邻苯二甲酰，L代表-(CH2)n-或-C2H4-O-C2H4-，n是选自2，3，4，5，6，7，8，9和10的整数，和r是1，2或3。3.根据权利要求2的方法，还包括进行根据权利要求2的式4糖的氧化，产生式5糖，其中Nap代表2-萘基甲基，R1代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R2代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，W代表-L-P或-Bn，P是-NR’R”或-N3，R’和R”相互独立地代表-Bn，-Cbz，-烯丙基或R’和R”一起形成邻苯二甲酰，L代表-(CH2)n-或-C2H4-O-C2H4-，n是选自2，3，4，5，6，7，8，9和10的整数，和r是1，2或3；或者进行根据权利要求2的式11糖的氧化，产生式12糖，其中Nap代表2-萘基甲基，R1代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R2代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R3是芳基，W代表-L-P或-Bn，P是-NR’R”或-N3，R’和R”相互独立地代表-Bn，-Cbz，-烯丙基或R’和R”一起形成邻苯二甲酰，L代表-(CH2)n-或-C2H4-O-C2H4-，n是选自2，3，4，5，6，7，8，9和10的整数，和r是1，2或3。4.根据权利要求3的方法，还包括在碱存在下进行根据权利要求3的式5糖的保护基团R1的除去，产生式7糖，其中Nap代表2-萘基甲基，R1代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，R2代表正交的氧化稳定的和酸稳定的保护基团，W代表-L-P或-Bn，P是-NR’R”或-N3，R’和R”相互独立地代表-Bn，-Cbz，-烯丙基或R’和R”一起形成邻苯二甲酰，L代表-(CH2...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·西伯戈尔，C·L·佩雷尔，S·G·帕拉麦斯瓦拉帕，A·D·J·卡劳，P·麦诺瓦，J·Y·贝克，
申请(专利权)人：马克斯·普朗克科学促进学会，瓦希隆股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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