二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷的制备方法及其药用用途技术

本发明专利技术公开了一类二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷，如通式(I)所示，这类化合物的制备方法，这类化合物及含这类化合物的药物组合物在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。

【技术实现步骤摘要】
二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷的制备方法及其药用用途
本专利技术属于药物领域，具体涉及二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷的制备方法及其在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。
技术介绍
神经小胶质细胞是常驻于脑部和脊髓内的免疫细胞，保护着中枢神经系统免受侵袭。在神经退行性疾病、脑中风和脑部受创的情况下，小胶质细胞均被激活，并被趋化至感染部位通过吞噬作用清理外部感染源或受损的组织。尽管激活的小胶质细胞产生诸多有益的效果，但是其持续过度的炎症反应会对脑组织造成更为不利的永久性损伤[1]。学术界普遍认为小胶质细胞活化导致的神经炎症与阿尔茨海默病以及帕金森病密切相关[2]白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)是神经炎症中主要的促炎症细胞因子[3]。TNF-α最初被描述为一种肿瘤细胞毒性物质，能够选择性杀伤肿瘤细胞，后来发现TNF-α还在细胞信息传递、感染及创伤后炎性反应过程中发挥重要功能。TNF-α可以诱导花生四烯酸代谢物的释放及脂过氧化物及氧自由基的产生，上述物质均有严重损害细胞膜的作用[4]。IL-6不仅是重要的炎症分子，而且增加淀粉样蛋白前体蛋白基因(APP)生成，促进β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)聚集，激活补体损伤神经细胞等诸多方面发挥效应[5]。由于神经炎症在神经退行性疾病(阿尔茨海默病，帕金森病等)发生发展方面的重要作用，抑制炎症因子，缓解神经炎症成为治疗神经退行性疾病的重要途径[4]。多酚类化合往往具有抗氧化、抗炎等活性，天然多酚类化合物姜黄素的抗神经炎症作用已经被证实[6]。参考文献[1]GlassCK；SaijoK；WinnerB；etal.Mechanismsunderlyinginflammationinneurodegeneration[J].Cell,2010,140:918-934.[2]蔡志友,晏勇.阿尔茨海默病小胶质细胞神经毒性研究进展[J].中国老年学杂志,2008,(04):404-407.[3]TuppoEE；AriasHR.TheroleofinflammationinAlzheimer’sdisease[J].IntJBiochemCellBiol,2005,37:289-305.[4]肖淑萍.IL-6与Alzheimer病研究进展[J].脑与神经疾病杂志,2003,(06):380-381.[5]刘洪翠,郑敏化,韩骅等.小胶质细胞在帕金森病病理进展中的作用[J].现代生物医学进展,2011,(11):2194-2196.[6]杜国华,王宏旭,刘子良.姜黄素治疗帕金森病的机制[J].中国老年学杂志,2017,(10):2387-2390.
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一类新型二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷、其制备方法。本专利技术所要解决的另一个技术问题在于提供了一种药物组合物，其中包括作为活性成分的通式(I)的化合物和药学上可接受的载体。本专利技术所要解决的再一个技术问题在于提供上述二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷及其组合物在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。本专利技术所述的二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷结构通式可用通式I表示其中R表示C3～C5的直链或支链烷基上述化合物可用但不限于如下的方法制备，其中R的定义与前述相同本专利技术所述化合物的制备方法如下所示，其中R的定义与前述相同步骤a：起始原料(1)为D-葡萄糖，在无水条件下通过乙酰化方法制备中间体全乙酰葡萄糖(中间体2)，制备所用的试剂和溶剂包括如下组合：1.乙酰化试剂：乙酸钠、乙酸钾，溶剂：乙酸酐；2.乙酰化试剂：乙酸酐、乙酰氯，溶剂：无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水DMF，缚酸剂：三乙胺、吡啶。反应温度为25℃～相应溶剂沸点，反应时间为1h～24h。步骤b：中间体2与溴化氢的乙酸溶液反应生成中间体α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖(中间体3)，反应所用溴化氢溶液浓度范围为10％～50％，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯，反应温度为0℃～60℃，反应时间为1h～24h。步骤c：由市售原料4与相应的醇通过酸催化的酯化反应制备相应的二羟基苯甲酸酯(中间体5)，所用酸为硫酸、氯化氢、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸，相应的醇充当溶剂。反应温度为25℃～相应醇的沸点，反应时间为1h～24h。步骤d：中间体3与相应二羟基苯甲酸酯在碱性条件下反应生成二羟基苯甲酸酯乙酰葡萄糖苷(中间体6)，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钾，所用溶剂为无水丙酮、无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水二氧六环，反应温度为-20℃～45℃，反应时间为1h～24h。步骤e：中间体6通过酯交换反应脱保护生成目标产物二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷(7)，使用甲醇或C3～C5的直链或支链醇为溶剂。可使用金属钠加入相应醇中，利用反应生成的醇钠作为交换试剂；可以直接使用相应醇钠，反应温度为-20℃～45℃，反应时间为1h～12h。本专利技术所述的新型二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷具有抑制神经小胶质细胞炎症活性。体外抗炎实验表明，该类化合物能够抑制脂多糖(LPS)诱导的小鼠小胶质细胞株BV-2细胞炎症因子TNF-α、IL-6的释放。本专利技术可用于制备具有抗神经小胶质细胞炎症作用的药物或药物组合。具体实施方式下面的实施例用来进一步说明本专利技术，但这并不意味着对本专利技术的任何限制。实施例1制备全乙酰葡萄糖于250ml单口烧瓶中加入10g无水乙酸钠，10gD-葡萄糖，以乙酸酐为溶剂约100ml，加热回流反应2h，反应结束后，加入100ml冰水，搅拌，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、水洗涤，减压蒸除溶剂，粗产物用95％乙醇重结晶。收率88％。实施例2制备α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖于250ml单口烧瓶中加入全乙酰葡萄糖10g，以100mlCH2Cl2作为溶剂，在冰浴条件下加入33％溴化氢乙酸溶液40ml，室温下反应4h，反应结束后，加入冰水，搅拌，静置分层，用分液漏斗分出下层有机层，水层用CH2Cl2萃取2次，合并CH2Cl2层，依次用饱和NaHCO3溶液、水洗涤，蒸除溶剂，粗产物用乙醚重结晶。收率55％实施例33,5-二羟基苯甲酸正丁酯的制备于100ml单口烧瓶中加入1.6g3,5-二羟基苯甲酸(10.4mmol)，用30ml无水正丁醇溶解，加入2.0ml浓硫酸，加热回流反应5h，反应结束后，加入80ml水，搅拌，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，依次用稀NaHCO3溶液(将3.2gNaHCO3溶于60ml水中)、水洗涤，减压蒸馏，经柱层析分离得产物3,5-二羟基苯甲酸正丁酯1.8g。产率82.5％。实施例43,5-二羟基-5-苯甲酸异丙酯的制备于100ml单口烧瓶中加入1.6g3,5-二羟基苯甲酸(10.4mmol)，用30ml无水异丙基醇溶解，加入2.0ml浓硫酸，加热回流反应5h，反应结束后，加入80ml水，搅拌，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，依次用稀NaHCO3溶液(将3.2gNaHCO3溶于60ml水中)、水洗涤，减压蒸馏，经柱层析分离得产物3,5-二羟基苯甲酸异丙基酯1.6g。产率78.6％。实施例53’-正丁氧羰基-5’-羟基苯酚基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷于100ml单口烧瓶中加入1.44g一水合氢氧化铯(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷其中R表示C3～C5的直链或支链烷基。2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a)将D-葡萄糖全乙酰化，得全乙酰葡萄糖；b)将全乙酰葡萄糖的1位乙酰氧基溴代，得α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖；c)将3,5-二羟基苯甲酸酯化，得相应的3,5-二羟基苯甲酸酯；d)将α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖与3,5-二羟基苯甲酸酯偶联，得3’-烷氧羰基-5’-羟基苯酚基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；e)脱保护得二羟基苯甲酸酯葡萄糖苷。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：a)步骤a:乙酰化试剂和溶剂包括如下组合：(1)乙酰化试剂：乙酸钠、乙酸钾，溶剂：乙酸酐；(2)乙酰化试剂：乙酸酐、乙酰氯，溶剂：无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水DMF，缚酸剂：三乙胺、吡啶；反应温度为25℃～相应溶剂沸点，反应时间为1h～24h；b)步骤b:使用溴化氢乙酸溶液进行溴代，溴化氢浓度范围为10％～50％，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯，反应温度为0℃～60℃，反...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷逸鸥，
申请(专利权)人：雷逸鸥，
类型：发明
国别省市：湖南,43