一种替西罗莫司的纯化方法技术

本发明专利技术属于医药化工领域，具体公开了一种替西罗莫司的纯化方法。该方法包括以下步骤：将替西罗莫司粗品进行硅胶柱初步纯化；然后将上述所得替西罗莫司溶解于溶剂a中，活性炭脱色，过滤；滴加溶剂b，降温，搅拌析晶；过滤、洗涤，真空干燥得到替西罗莫司成品。通过该方法纯化的替西罗莫司纯度大于等于98.5％，最大单杂小于0.2％，该纯化方法工艺简单，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替西罗莫司的纯化方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种替西罗莫司的纯化方法。
技术介绍
肾细胞癌(RCC)是肾癌中最常见的一种类型，其发病率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌而占第二位，占成人肾恶性肿瘤的80～85％。所有癌症患者中大约有2～3％的为RCC患者，所有癌症相关死亡中有2％由RCC引发。国际癌症协会报道，RCC发病率呈上升趋势，每10年发病率上升2％。替西罗莫司(Temsirolimus)化学名称为雷帕霉素42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]，分子式为C56H87O16，结构式如式1所示。由惠氏医药(现已并入辉瑞医药)开发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物。替西罗莫司最早于2007年5月在美国上市，商品名为剂型为注射剂，规格为1ml：25mg，用于治疗晚期肾细胞癌的一线治疗；同年，欧洲药品管理局(EMA)批准上市。mTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质，在体外中研究发现，替西罗莫司抑制mTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展，结果导致癌细胞死亡。目前替西罗莫司是唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。替西罗莫司是手型化合物，在制备替西罗莫司的技术中，分离纯化伴随反应生成的对映异构体和非对映异构体等杂质，得到纯度较高的替西罗莫司是实现产业化应用的关键。CN104086564A公开了一种纯化替西罗莫司的方法，通过高效液相色谱技术去除粗品中的杂质，这种方法虽然纯度能达到质量要求，但是要用到高效液相系统成本较高，不适合工业化生产，不能满足产业化要求。因此很有必要提供一种工艺简单，适合工业化生产的替西罗莫司的纯化方法。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术提供的技术方案公开了一种替西罗莫司的纯化方法。本专利技术的具体技术方案如下：一种替西罗莫司的纯化方法，包括如下步骤：(1)将替西罗莫司粗品进行硅胶柱初步纯化；(2)将步骤(1)所得替西罗莫司溶解于溶剂a中，加入活性炭脱色，过滤；(3)向步骤(2)所得滤液中滴加溶剂b，滴加完毕后，缓慢降温，搅拌析晶；(4)过滤、洗涤、真空干燥，即得替西罗莫司成品。所述的步骤(1)具体为：将替西罗莫司粗品溶解于二氯甲烷或乙酸乙酯中湿法上样，优选将替西罗莫司粗品溶解于二氯甲烷中湿法上样；洗脱过程分别用体积比v/v为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱杂质，然后再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；将所得溶液在20～25℃下，真空度不低于-0.09Mpa下减压浓缩，收集所得淡黄色泡状固体。所述的步骤(2)中，溶剂a为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种；优选乙酸乙酯、丙酮和乙醇中的一种；更优选丙酮。将步骤(1)所得替西罗莫司溶解于溶剂a中，溶解温度为20～35℃；优选25～30℃；步骤(1)所得替西罗莫司与溶剂a的质量体积比w/v为1:6～10，优选1:8；其中质量以g计，体积以ml计。所述的步骤(3)中，溶剂b为石油醚、正己烷、环己烷和庚烷中的一种或几种，优选正己烷；步骤(1)所得替西罗莫司与溶剂b的质量体积比w/v为1:10～15，优选1:12，其中质量以g计，体积以ml计。搅拌析晶温度为-20～15℃，优选-10～-5℃。本专利技术的特点在于，本工艺采用硅胶柱初步纯化，洗脱过程分步洗脱，先分别用体积比v/v为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，主要为除去极性较小的杂质，再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；然后通过重结晶技术除去或减少对映异构体、非对映异构体、极性较大的杂质。通过本专利技术的方法得到替西罗莫司产品纯度高、单杂小，收率高。本专利技术的技术优势在于：1、本专利技术所述方法制得的产品收率大于65％，纯度大于98.5％，最大单杂小于0.2％。2、本专利技术所述方法工艺简单，条件温和，不需要特殊设备，易于放大，适合工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施方式的实施例对本专利技术的特点和优点作进一步详细说明。应该理解的是，下述实施例中的方法用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制。以下作为例证的实施例中起始物替西罗莫司粗品来源于WO0123395。但经验证本专利技术所述方法同样适用于其他方法所得的替西罗莫司，包括US5362718，US2005033046，CN95193325，CN10366499，CN103421023等其他可以合成替西罗莫司的方法，收率都达到了65％以上，纯度98.5％以上，单杂小于0.2％。实施例1称取200g200～300目的硅胶，用石油醚浸泡后装入层析柱待用；称取30g替西罗莫司粗品(纯度85.4％，最大单杂6.2％)用120ml乙酸乙酯溶解，上样，上样结束后分别用1800ml体积比为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱杂质，再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；保持20～25℃，真空度不低于-0.09Mpa条件下减压浓缩上述收集液，得24.6g淡黄色泡状固体。在500ml三口烧瓶中，加入上述所得24.6g淡黄色固体及148ml乙酸乙酯，升温至30℃，搅拌溶解，加入2.5g活性炭，继续搅拌30min过滤；将滤液转入1000ml三口烧瓶中，搅拌缓慢滴加248ml石油醚，缓慢降温至-10～-5℃，搅拌析晶，待有较多固体析出后继续搅拌析晶2h，抽滤；所得固体用适量石油醚洗涤，控制温度20～25℃，真空度不低于-0.09Mpa减压干燥12h，得到白色替西罗莫司成品(HPLC纯度为99.3％，最大单杂0.13％)，收率为65.3％。实施例2称取200g200～300目的硅胶，用石油醚浸泡后装入层析柱待用；称取30g替西罗莫司粗品(纯度85.4％，最大单杂6.2％)用120ml二氯甲烷溶解，上样，上样结束后分别用1800ml体积比为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱杂质，再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；保持20～25℃，真空度不低于-0.09Mpa条件下减压浓缩上述收集液，得25.4g淡黄色泡状固体。在500ml三口烧瓶中，加入上述所得25.4g淡黄色固体及203ml丙酮，升温至25℃，搅拌溶解，加入2.6g活性炭，继续搅拌30min过滤；将滤液转入1000ml三口烧瓶中，搅拌缓慢滴加305ml正己烷，缓慢降温至-10～-5℃，搅拌析晶，待有较多固体析出后继续搅拌析晶2h，抽滤；所得固体用适量正己烷洗涤，控制温度20～25℃，真空度不低于-0.09Mpa减压干燥12h，得到白色替西罗莫司成品(HPLC纯度为99.5％，最大单杂0.10％)，收率为72.1％。实施例3称取200g200～300目的硅胶，用石油醚浸泡后装入层析柱待用；称取30g替西罗莫司粗品(纯度85.4％，最大单杂6.2％)用120ml二氯甲烷溶解，上样，上样结束后分别用1800ml体积比为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱杂质，再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；保持20～25℃，真空度不低于-0.09Mpa条件下减压浓缩上述收集液，得25.1g淡黄色泡状固体。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替西罗莫司的纯化方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将替西罗莫司粗品进行硅胶柱初步纯化；(2)将步骤(1)所得替西罗莫司溶解于溶剂a中，加入活性炭脱色，过滤；(3)向步骤(2)所得滤液中滴加溶剂b，滴加完毕后，缓慢降温，搅拌析晶；(4)过滤、洗涤、真空干燥，即得替西罗莫司成品。

【技术特征摘要】
1.一种替西罗莫司的纯化方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将替西罗莫司粗品进行硅胶柱初步纯化；(2)将步骤(1)所得替西罗莫司溶解于溶剂a中，加入活性炭脱色，过滤；(3)向步骤(2)所得滤液中滴加溶剂b，滴加完毕后，缓慢降温，搅拌析晶；(4)过滤、洗涤、真空干燥，即得替西罗莫司成品。2.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的纯化方法，其特征在于，步骤(1)具体为将替西罗莫司粗品溶解于二氯甲烷或乙酸乙酯中湿法上样，优选将替西罗莫司粗品溶解于二氯甲烷中湿法上样。3.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的纯化方法，其特征在于，步骤(1)具体为洗脱过程分别用体积比v/v为1:1、1:2、2:5的石油醚和乙酸乙酯混合溶液洗脱杂质，然后再用乙酸乙酯洗脱并收集含有替西罗莫司的溶液；将所得溶液在20～25℃下，真空度不低于-0.09Mpa下减压浓缩，收集所得淡黄色泡状固体。4.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中溶剂a为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：白文钦，黄传青，宋传玲，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37