本发明专利技术公开了一步一锅法大规模制备唑他莫司（ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ）和其它雷帕霉素衍生物的方法，本方法改进了现有的合成方法。在一个实施方式中，干燥的雷帕霉素溶解在乙酸异丙酯中。在冷却并加入２，６－二甲基吡啶后，在－３０℃缓慢加入三氟甲磺酸酐。过滤除去盐。加入四唑，接着加入二异丙基乙胺。在室温保温后，浓缩产物并在硅胶柱上纯化，用ＴＨＦ／庚烷洗脱。收集产物，浓缩，用丙酮／庚烷柱纯化。将固体溶解在丙酮中，用丁基化的羟基甲苯处理，然后浓缩溶液。该过程用丙酮重复２次，以除去溶剂。在干燥前加入至少一种稳定剂如０．５％ＢＨＴ。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及雷帕霉素类似物合成的新方法。这些类似物可应用于抗增生和免疫调节。
技术介绍
引言西罗莫司(sirolimus)正如莫埃(复活节岛当地守护神或者当地巨型石像)俯视看到的那样，1964年一位 加拿大探险者挖掘到一种真菌，它分泌一种能够强有力抑制免疫反应、抗真菌和抗细胞增 殖的分子。这种真菌从复活节岛到加拿大的实验室，最后到了 SurenSehga手里，1972年 他阐明了这种纯化过的真菌(吸水链霉菌)化合物的特性。但是这项工作被迫停止了，成 为由于公司优先权的牺牲品。Sehgal于1987年重新开启了这项研究，并且将该化合物开 发成免疫抑制剂。如今，雷帕霉素(rapamycin)(以雷帕，努依命名，复活节岛土著人通过 这个名字可以了解他们的家乡)被用于降低器官移植的风险和减轻支架(stents)的副作 用。同时还作为一种抗癌药被研究。雷帕霉素也叫做西罗莫司(sirolimus)，是一种大环三烯抗生素，能够抑制真菌生长， 特别能抑制体外和体内白色假丝酵母菌(Baker et al.， 1978; Sehgal, 1975; Sehgal, 1976; Sehgaletal.， 1975; Vezina et al.， 1975).。西罗莫司单独(Surendra， 1989)或西罗莫司和溶血性 链球菌制剂(picibanil)结合(Eng，1983)显现出抑抗肿瘤的活性。在1977年，发现在实验 模型中西罗莫斯作为免疫抑制剂对过敏脑脊髓炎(多发性硬化症的一种模型)，佐剂性关 节炎和风湿性关节炎是有效的(Martd等，1977)还发现西罗莫司可以有效抑制IgE -样抗 体的形成(Mattel等，1977)。西罗莫司的结构见图(VI).ABT-578 (ABT-57如今 更多的是以唑他莫司(zotaroUmus)为大家所了解。它是从西罗莫司半合成而来的大环内 酯三烯抗生素。Zotarolimus和它的前体类似，是T-细胞淋巴细胞扩增的强力抑制剂。 Mollison2003年发现唑他莫司(Zotarolimus)在涂覆心血管支架，特别是在药物淋洗的支 架(DES's)以降低心瓣手术后再狭窄方面具有特别的应用(Momson等，2003)。唑他莫司 (Zotarolimus)有两种异构体形式，主要的的是吡喃异构体(在10位上的6元环异构体; 1)，和次要的氧杂环庚垸异构体(在9位的7元环异构体；2)。这两种都是N-l异构体 (Mollison， 2000)。许多人已经对雷帕霉素的其它化学修饰进行了尝试。这些化学修饰包括雷帕霉素的单 酯和二酯的衍生物(Caufield, 1992)，雷帕霉素的27-肟(Failli, 1992a)，雷帕霉素的40氧 代类似物(Caufidd, 1991)，双环雷帕霉素(Kao, 1992a)，雷帕霉素的二聚物(Kao， 1992b)， 雷帕霉素的甲硅烷基醚(Failli， 1992b)以及芳基磺酸酯和氨基磺酸酯(Failli, 1993)。西罗莫司除了其抗真菌，免疫抑制，和抗癌活性之外，在动物模型中能降低动物新内 膜增生，还能降低人类心瓣手术后再狭窄的速率。西罗莫司也表现出抗炎作用，这种特性 支持了它被选择为风湿性关节炎治疗的药物。在临床试验中发现，涂覆了西罗莫司类似物 比如依维莫司(everolimus)和唑他莫司(zotarolimus)，特别是唑他莫司(zotarolimus)， 的支架能够有效防止心瓣手术后的再狭窄。支架和其它可植入的医疗装置支架用来治疗各种脉管和血管直径的严重縮小的疾病，特别是动脉粥样硬化症，并且 经常在修复血管或打通冠状动脉手术后被用到。支架虽然经常用在动脉中，它也用在其它 结构，比如静脉、胆管、食道、气管、大支气管、尿管和尿道。支架是英国的牙科医生 Charles Stent于1845-1卯1年之间的专利技术。虽然血管支架可以有效治疗有害的内腔收縮，但作为一个医学界讽刺的事例，它也冒 着会重新造成它所要治疗的疾病的奉贤。支架会导致内腔里的厚内皮组织生长--新内膜。 虽然这种生长程度各不相同，但新内膜能生长导致内腔血管闭塞，即心瓣手术后的再狭窄 一个类型。<formula>formula see original document page 16</formula><table>table see original document page 17</column></row><table>早先合成唑他莫司(zotarolimus)的方法Mollison在2000年提出几种从西罗莫司产生唑他莫司(zotarolimus)的方法(Mollison, 2000)。比如，西罗莫司C-40羟基可以通过形成三氟甲基磺酸酯来活化，该三氟甲基磺 酸酯然后用柱层析法纯化。在三氟甲基磺酸酯纯化过程中，由于水的存在,一些活化的中 间体会重新变回到西罗莫司以及它的差向异构体即表-西罗莫司。这个被纯化的三氟甲基 磺酸酯然后在第二步骤中和四唑反应，生成西罗莫司的40-表-四唑衍生物，即唑他莫司 (zotarolitnus)。这个粗产品然后经过柱层析法进行纯化。然而即使这种经过纯化的产物 也还包含了西罗莫司和它的差向异构体的杂质。附图说明图1是本专利技术流程图，显示一个实施方式的"一锅法"生产唑他莫司(zotarolimus) 的方法。图2是本专利技术流程图，显示一个实施方式的"一锅法"生产唑他莫司(zotarolimus) 的方法。
技术实现思路
这项专利技术提供了 "一锅法"生产雷帕霉素的衍生物的方法，并且提供按这种方法产生 的，包括抗氧化剂的组合物。在第一个方面，这个专利技术提供制备结构式I的分子的方法，<formula>formula see original document page 18</formula>其中，第一步(a)为结构式II的化合物和三氟甲基磺酸酐起反应生成结构式m的化合物;第二步(to为结构式m的化合物和结构式iv的化合物起反应<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>其中，Ri选自-O(H,H),和(H, OH);R2和R5独立地选自H, -C(C=0)Re, -C(C=0)OR6, -C(=0) NHR^和-C(-S)ORe;Rs选自于=0和OR5;或者R2和R3可以结合在一起生成分子式为A-C(R7)(R8) — O—B的部分，这里A是连接到结合在碳28的氧的一个键，B是按照上面定义结合到碳 28上的一个键；R4选自H和CVC4烷基；R6选自d-Cu)烷基,C3-Q环烷基，芳基，和杂环基；R7和Rg独立选自H, CrC6烷基，或者R7和Rg —起形成=0;R9和Ru)独立选自H、链烯基、链烯基环烯基、链烯基环垸基、烷基，烷基环烯基， 烷基环烷基，炔基，芳烷基，芳基，环烯基，环烷基，环烷基垸基，环烷基环烷基，环烯基烷 基，杂环基，氮本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备结构式Ⅰ分子的方法， ＊＊＊ 包含： （ａ）将结构式为Ⅱ分子 ＊＊＊ 与三氟甲磺酐反应生，产出结构式Ⅲ的分子， ＊＊＊ （ｂ）使结构式Ⅲ分子和结构式Ⅳ分子起反应， ＊＊＊ 其中， Ｒ↓［１］选自＝Ｏ（Ｈ，Ｈ），和（Ｈ，ＯＨ）； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［５］独立地选自Ｈ，－Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↓［６］，－Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ↓［６］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↓［６］和－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ↓［６］； Ｒ↓［３］选自＝Ｏ和ＯＲ↓［５］；或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以合在一起形成分子式Ａ－Ｃ（Ｒ↓［７］）（Ｒ↓［８］）－Ｏ－Ｂ的部分，这里Ａ是连接到连接在碳２８上的氧的键，Ｂ是连接在如上定义的碳２８上； Ｒ↓［４］选自Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↓［６］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，芳基，杂环基； Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］一起构成＝Ｏ； Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立选自Ｈ、链烯基、链烯基环烯基、链烯基环烷基、烷基，烷基环烯基，烷基环烷基，炔基，芳烷基，芳基，环烯基，环烷基，环烷基烷基，环烷基环烷基，环烯基烷基，杂环基，氮杂基，酰氨基，铵，氧杂，硫杂，磺酰基，亚硫酰基，磺胺基，磷酰基，氧磷基，磷基，磷鎓，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮杂（ｂｏｒａｚａ），甲硅烷基，甲硅烷氧基，硅氮杂（ｓｉｌａｚａ），以及它们的组合。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马达普大隆，楚龙肖，沙莎彼得，彼得邦，桑杰凯伯克，陈勇，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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