本发明专利技术提供一种雷帕霉素‑40‑苹果酸钠盐，结构式为以下所示。以雷帕霉素为研究对象，苹果酸作为载体，制备其水溶性盐类，以雷帕霉素的40‑OH为反应位点，设计合成了雷帕霉素‑40‑苹果酸钠。本发明专利技术还保护了所述衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明专利技术得到的抗癌新药雷帕霉素‑40‑苹果酸钠盐，纯度高，稳定性好，水溶性得到明显提高，体外抗肿瘤活性显示其对多种肿瘤细胞均具有一定的抗肿瘤活性。
A Rapamycin-40-Malate Sodium Salt and Its Preparation and Application
The present invention provides rapamycin 40 sodium malate salt with the following structural formula. With rapamycin as the research object and malic acid as the carrier, water-soluble salts of rapamycin were prepared, and rapamycin 40 sodium malite was designed and synthesized with rapamycin 40 OH as the reaction site. The invention also protects the use of the derivatives in the preparation of antineoplastic drugs. The new anticancer drug rapamycin 40 malic sodium salt obtained by the invention has high purity, good stability and obvious improvement of water solubility. The anticancer activity in vitro shows that rapamycin 40 malic sodium salt has certain anticancer activity to a variety of cancer cells.
【技术实现步骤摘要】
一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐及其制备方法和应用。
技术介绍
一些疗效良好的抗肿瘤药物，由于水溶性差难以吸收等缺点，或即使溶解但达不到所需的浓度，极大的限制了其生物利用度和体内给药途径，故对水不溶性抗肿瘤药物进行合理的结构改造和修饰，改善其水溶性，提高生物利用度，使其在抗癌治疗中得到持续的使用和发展，而前药设计是解决这些问题的一个有效途径，由于前药设计是在现有药物的基础上进行结构修饰，相对风险较小，投资少，见效快，成功率高，所以越来越受到科学工作者的重视，前药保持或增强原药的药效，同时又克服了原药的缺点，通过改善化合物的脂水分配系数，达到提高生物利用度、降低毒副作用等的目的。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题，在于提供一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐及其制备方法和应用，在雷帕霉素的基础上进行结构改造和修饰，提高生物利用度。因此本专利技术第一方面提供了一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐，是以雷帕霉素为前药，选择苹果酸作为载体，以雷帕霉素的40-OH为反应位点，合成水溶性钠盐。其结构式如下：本专利技术第二方面提供了所述雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的制备方法，包括如下步骤：(1)1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸1的制备将D-苹果酸在反应溶剂中与对甲苯磺酸反应，然后用三乙胺中和反应液；(2)40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素2的制备在氮气保护下，将雷帕霉素和1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸1在低温下无水反应，催化剂为DCC和DMAP；(3)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素3的制备将化合物40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素2溶于混合溶液HOAc(乙酸)-THF(四氢呋喃)-H20中脱去异丙叉基；(4)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的成盐4将化合物40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素3先溶于有机溶剂中，再加入NaHCO3水溶液反应。进一步地，步骤(1)所述反应溶剂包括丙酮。步骤(1)在反应后进一步纯化，所述纯化，包括硅胶柱层析纯化，以石油醚:丙酮v/v＝3:1为洗脱剂。进一步地，步骤(2)在反应后进一步纯化，所述纯化，包括硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯v/v＝2：1为洗脱荆。步骤(2)采用的无水溶剂为无水二氯甲烷。步骤(2)所述低温的温度为-10℃。进一步地，步骤(3)中混合溶液HOAc(乙酸)-THF(四氢呋喃)-H20的体积比为1:1:1。步骤(3)在反应后进一步纯化，所述纯化，包括用硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯v/v＝1：3为洗脱剂。进一步地，步骤(4)所述有机溶剂包括丙酮。本专利技术第三方面提供了一种药物组合物，其中包括本专利技术第一方面所述化合物，以及任选的药学可接受的载体或辅料。根据此方面，本专利技术还涉及所述药物组合物作为用于预防或治疗肿瘤和/或癌症等疾病的药物中的应用。进一步地，本专利技术第四方面提供了本专利技术第一方面所述化合物在制备用于预防或治疗肿瘤和/或癌症的药物中的应用。根据该应用，其中所述肿瘤和/或癌症选自：人前列腺癌、人非小细胞肺癌、人乳腺癌、人肾癌、人胃癌和人食管癌。本专利技术具有如下优点：本专利技术以水不溶性抗肿瘤药物雷帕霉素为研究对象，利用前药原理，制备其水溶性盐类，鉴于苹果酸具备无毒、代谢速度合适且生物相容性好等条件，选择其作为载体，以雷帕霉素的40-OH为反应位点，设计合成了雷帕霉素-40-苹果酸钠，极性大大提高，将雷帕霉素-40-苹果酸钠盐在水中的溶解性进行测定，得到其在水中的初始溶解度92.5ug/mL，比雷帕霉素的溶解度提高了33倍，终产物的水溶性得到明显提高，将终产物进行了体外抗肿瘤活性测定，发现目标化合物对人前列腺癌PC-3细胞、人非小细胞肺癌A549细胞、人乳腺癌CASKI细胞、人肾癌769-P细胞、人胃癌AGS细胞和人食管癌ECA-109细胞均具有一定的抗肿瘤活性。本专利技术得到的抗癌新药雷帕霉素-40-苹果酸钠盐，纯度高，稳定性好，水溶性得到明显提高，体外抗肿瘤活性显示其对多种肿瘤细胞均具有一定的抗肿瘤活性。附图说明下面参照附图结合实施例对本专利技术作进一步的说明。图1为化合物2的1HNMR图谱。图2为化合物2的13CNMR图谱。图3为化合物3的1HNMR图谱。图4为化合物3的13CNMR图谱。图5为化合物4的1HNMR图谱。图6为化合物4的13CNMR图谱。具体实施方式实施例1本专利技术公开了一种靶向抗癌新药雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的合成，结构式如下：(1)1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸的制备1将D-苹果酸18.6g(138mmol)加入250mL的茄型瓶中，再加入150mL丙酮，对甲苯磺酸860mg(5mmol)在室温下搅拌24小时，然后用三乙胺中和反应液至pH＝6.7，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，以石油醚:丙酮(3:1)为洗脱剂，得到浆状物12g，减压干燥过夜得白色固体1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸，收率:50％.m.p:129-131℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.68(s,1H,OH-4),2.95(dd,J＝18.0,6.0Hz,1H,H-3a),2.89(dd,J＝18.0,6.0Hz,1H,H-3b),1.58(m,6H,CH3-Isopropylidene),4.24(d,J＝10.0Hz,1H,H-2)。(2)40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的制备2在氮气保护下，将雷帕霉素1828mg(2mmol)和1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸382mg(2.2mmol)加入50mL茄型瓶中，加入25mL无水二氯甲烷，降温至-10℃,加入DCC(N,N-二环己基碳酸二亚胺)618mg(3.0mmol)和DMAP(4-二甲基胺吡啶)(酯化反应催化剂)366mg(3.0mmol)，保持低温-10℃搅拌12小时，抽滤，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，用硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯(2：1)为洗脱荆，得到白色固体40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素1624mg，收率：76％。(3)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的制备3将化合物40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素1283mg(1.2mmol)溶于混合溶液HOAc(乙酸)-THF(四氢呋喃)-H20(5:5:5mL)中，在室温下搅拌20小时，抽滤，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，用硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯(1：3)为洗脱剂，得到白色固体40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素915mg，收率：74％。(4)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的成盐4将化合物40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素515mg(0.5mmol)溶于丙酮10mL中，将NaHCO342mg(0.5mmol)的水溶液8mL加入反应液.反应液在25℃下搅拌l小时，减压回收除去丙酮，残留物冻干得到白色固体雷帕霉素-40-苹果酸钠盐526mg，收率：100％。总的反应路线如下：(5)目标化合物的波谱性质如图1-图6所示，在化合物2的1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种雷帕霉素‑40‑苹果酸钠盐，其特征在于：结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐，其特征在于：结构式如下：2.如权利要求1所述的雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸的制备将D-苹果酸在反应溶剂中与对甲苯磺酸反应，然后用三乙胺中和反应液；(2)40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的制备在氮气保护下，将雷帕霉素和1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸在低温下无水反应，催化剂为DCC和DMAP；(3)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的制备将化合物40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素溶于混合溶液HOAc-THF-H20中脱去异丙叉基；(4)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的成盐将化合物40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素先溶于有机溶剂中，再加入NaHCO3水溶液反应。3.根据权利要求2所述的雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)在反应后进一步纯化，所述纯化，包括硅胶柱层析纯化，以石油醚:丙酮v/v＝3:1为...
【专利技术属性】
技术研发人员：应加银，黄捷，陈晓明，余辉，程元荣，郑从燊，杨国新，
申请(专利权)人：福建省微生物研究所，
类型：发明
国别省市：福建,35
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