美登素类化合物衍生物、其偶联物和使用方法技术

本发明专利技术提供了美登素类化合物、其衍生物、其偶联物，和用其治疗或预防增殖性疾病的方法。

Medeten derivatives, their conjugates and methods of use

The present invention provides medensin compounds, their derivatives, their conjugates, and methods for treating or preventing proliferative diseases with them.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】美登素类化合物衍生物、其偶联物和使用方法本申请要求并享有于2016年1月25日提交的、专利技术名称为“MAYTANSINOIDDERIVATIVES,CONJUGATESTHEREOFANDMETHODSOFUSE”的美国临时专利申请号62/286,858的优先权。所述临时专利申请的内容通过引用其整体并入本文用于所有目的。专利
本专利技术涉及美登素类化合物、其衍生物、其偶联物，和用其治疗或预防增殖性疾病的方法。专利技术背景增殖性疾病，例如癌症，其特征在于异常细胞不受控制的生长。当前增殖性疾病的治疗包括手术、放射疗法、化学疗法、基于激素疗法和/或免疫疗法。许多这些治疗，特别是化学疗法，利用限制异常细胞扩散的抗增殖药物。然而，这些药物通常不加区别地杀伤细胞，而同时影响正常细胞和异常细胞。为了解决此问题，已探索靶向药物递送的各种方法，包括使用肿瘤靶向探针(如抗体或生长因子)与毒素类的偶联物，来选择性地靶向异常细胞。抗体药物偶联物(ADCs)是经由化学连接体与细胞毒类药物连接的抗体构成的化合物。此类化合物利用抗体对其靶标的结合特异性，从而将细胞毒类药物递送至异常细胞。因此，需要抗增殖化合物及其偶联物。专利技术摘要本专利技术提供了式(I)所示化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是亚芳基或亚杂芳基，所述亚芳基和亚杂芳基均是任选取代的，如本专利技术所述；L是连接体，所述连接体是任选取代的，如本专利技术所述；BA是结合剂；和k是从1至30的整数。本专利技术还提供了式(I)所示化合物的立体异构体。本专利技术还提供了式(II)所示化合物：或其药学上可接受的盐，其中A是亚芳基或亚杂芳基，所述亚芳基和亚杂芳基均是任选取代的，如本专利技术所述。本专利技术还提供了式(II)所示化合物的立体异构体。本专利技术还提供了式PP5所示化合物：或其盐，其中A是亚芳基或亚杂芳基，所述亚芳基和亚杂芳基均是任选取代的，如本专利技术所述。本专利技术还提供了式PP5所示化合物的立体异构体。此外，本专利技术提供了治疗增殖性疾病的方法，所述方法包含施用本专利技术所述化合物。此外，本专利技术提供了治疗增殖性疾病的方法，所述方法包含施用本专利技术所述偶联物。此外，本专利技术提供了制备式(I)所示化合物的方法，其包括使式P1所示化合物与结合剂接触，此外，本专利技术提供了制备式P1所示化合物的方法，其包括使式(II)所示化合物与本专利技术所述活性连接体(RL)接触。此外，本专利技术提供了制备式(II)所示化合物的方法，其包括使式PP5所示化合物与合适的还原剂接触。此外，本专利技术提供了制备式PP5所示化合物的方法，其包括使美登醇与硝基-苯基-异氰酸酯接触。附图简要说明图1描绘了实施例28中测试的某些化合物的细胞活力(OVCAR3)％与Log10[M]的关系曲线。图2描绘了实施例28中测试的某些化合物的细胞活力(SKBr3)％与Log10[M]的关系曲线。图3描绘了实施例28中测试的某些化合物的细胞活力(SKBr3)％与Log10[M]的关系曲线。图4描绘了实施例28中测试的某些化合物的细胞活力(SKBr3)％与Log10[M]的关系曲线。图5描绘了实施例28中测试的某些化合物的细胞活力(SKBr3)％与Log10[M]的关系曲线。图6描绘了实施例28中测试的某些化合物的细胞活力(C4-2)％与Log10[M]的关系曲线。图7描绘了实施例28中测试的某些化合物的细胞活力(C4-2)％与Log10[M]的关系曲线。图8描绘了实施例28中测试的某些化合物的细胞活力(C4-2)％与Log10[M]的关系曲线。图9描绘了实施例1中提及的反应方案。图10描绘了实施例2中提及的反应方案。图11描绘了实施例3中提及的反应方案。图12描绘了实施例4中提及的反应方案。图13描绘了实施例5中提及的反应方案。图14描绘了实施例6中提及的反应方案。图15描绘了实施例7中提及的反应方案。图16描绘了实施例8中提及的反应方案。图17描绘了实施例9中提及的反应方案。图18示出了来自实施例26的MCC-DM1偶联mAb的去卷积质谱。专利技术详述A.定义本专利技术使用的“烷基”是指一价、饱和的烃基基团部分。烷基是任选取代的，并可以是直链、支链、或环的即环烷基。烷基包括，但不限于，那些具有1-20个碳原子，即C1-20烷基；1-12个碳原子，即C1-12烷基；1-8个碳原子，即C1-8烷基；1-6个碳原子，即C1-6烷基；和1-3个碳原子，即C1-3烷基。烷基基团部分的实例包括，但不限于甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基、t-丁基、i-丁基、戊基基团部分、己基基团部分、环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。本专利技术使用的“卤代烷基”是指上述定义的烷基，其中所述烷基包括至少一个选自卤素，如F、Cl、Br、或I的取代基。本专利技术使用的“烯基”是指含有至少两个碳原子和一个或多个非芳香性碳-碳双键的一价烃基基团部分。烯基是任选取代的，并可以是直链、支链、或环的。烯基包括，但不限于，那些具有2-20个碳原子，即C2-20烯基；2-12个碳原子，即C2-12烯基；2-8个碳原子，即C2-8烯基；2-6个碳原子，即C2-6烯基；和2-4个碳原子，即C2-4烯基。烯基基团部分的实例包括，但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、和环己烯基。本专利技术使用的“炔基”是指含有至少两个碳原子和一个或多个碳-碳三键的一价烃基基团部分。炔基是任选取代的，并可以是直链、支链、或环的。炔基包括，但不限于，那些具有2-20个碳原子，即C2-20炔基；2-12个碳原子，即C2-12炔基；2-8个碳原子，即C2-8炔基；2-6个碳原子，即C2-6炔基；和2-4个碳原子，即C2-4炔基。炔基基团部分的实例包括，但不限于乙炔基、丙炔基、和丁炔基。本专利技术使用的“烷氧基”是指一价、饱和的烃基基团部分，其中所述烃包括与氧原子连接的单键，和其中所述自由基位于所述氧原子上，例如CH3CH2-O·表示乙氧基。烷氧基取代基是通过所述烷氧基取代基的氧原子取代，而与化合物结合。烷氧基是任选取代的，并可以是直链、支链、或环的即环烷氧基。烷氧基包括，但不限于，那些具有1-20个碳原子，即C1-20烷氧基；1-12个碳原子，即C1-12烷氧基；1-8个碳原子，即C1-8烷氧基；1-6个碳原子，即C1-6烷氧基；和1-3个碳原子，即C1-3烷氧基。烷氧基基团部分的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、i-丁氧基、戊氧基基团部分、己氧基基团部分、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、和环己氧基。本专利技术使用的“卤代烷氧基”是指上述定义的烷氧基，其中所述烷氧基包括至少一个选自卤素，如F、Cl、Br、或I的取代基。本专利技术使用的“芳基”是指芳香性化合物的自由基/基团的一价基团部分，其中所述环原子均为碳原子。芳基是任选取代的，并可以是单环或多环，譬如，二环或三环。芳基基团部分的实例包括，但不限于，那些具有6至20个环碳原子，即C6-20芳基；6至15个环碳原子，即C6-15芳基，和6至10个环碳原子，即C6-10芳基。芳基基团部分的实例包括，但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、和芘基。本专利技术使用的“亚芳基”是指芳香性化合物的二价基团部分，其中所述环原子均仅为碳原子。亚芳基是任选取代的，并可以是单环或多环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.25 US 62/2868581.式(I)所示化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：A是亚芳基或亚杂芳基；L是连接体；BA是结合剂；和k是从1至30的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是：R1在每次出现时独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、氰基、硝基、和叠氮基；RA是烷基；n是从0至4的整数；和各自表示由A连接至-NH-的键。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1在每次出现时独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、和杂环烷基。4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中：A选自：n是0、1或2。5.根据权利要求2-4任一项所述的化合物，其中，R1在每次出现时独立地选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、吡咯烷基、和吗啉基。6.根据权利要求2-5任一项所述的化合物，其中，R1是甲基。7.根据权利要求2-5任一项所述的化合物，其中，R1在每次出现时独立地选自氟、氯、和溴。8.根据权利要求2-5任一项所述的化合物，其中，R1是氯。9.根据权利要求2-5任一项所述的化合物，其中，R1是三氟甲基。10.根据权利要求2-5任一项所述的化合物，其中，R1是甲氧基。11.根据权利要求2-5任一项所述的化合物，其中，R1在每次出现时独立地选自甲基、吗啉基、和吡咯烷基。12.根据权利要求2-11任一项所述的化合物，其中，A是13.根据权利要求2-11任一项所述的化合物，其中，A是14.根据权利要求2-11任一项所述的化合物，其中，A是15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中，L是：其中：SP是间隔基团；是与所述结合剂连接的一个或多个键；是由A连接至-NH-的键；AA1是氨基酸；和AA2是氨基酸。16.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中，L是：其中：SP是间隔基团；是与所述结合剂连接的一个或多个键；和是由A连接至-NH-的键。17.根据权利要求15所述的化合物，其中，AA1-AA2是：缬氨酸-瓜氨酸，瓜氨酸-缬氨酸，赖氨酸-苯丙氨酸，苯丙氨酸-赖氨酸，缬氨酸-天冬酰胺，天冬酰胺-缬氨酸，苏氨酸-天冬酰胺，天冬酰胺-苏氨酸，丝氨酸-天冬酰胺，天冬酰胺-丝氨酸，苯丙氨酸-天冬酰胺，天冬酰胺-苯丙氨酸，亮氨酸-天冬酰胺，天冬酰胺-亮氨酸，异亮氨酸-天冬酰胺，天冬酰胺-异亮氨酸，甘氨酸-天冬酰胺，天冬酰胺-甘氨酸，谷氨酸-天冬酰胺，天冬酰胺-谷氨酸，瓜氨酸-天冬酰胺，天冬酰胺-瓜氨酸，丙氨酸-天冬酰胺，天冬酰胺-丙氨酸，缬氨酸-丙氨酸，丙氨酸-缬氨酸，缬氨酸-甘氨酸，或甘氨酸-缬氨酸。18.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中，L是：其中：SP是间隔基团；是与所述结合剂连接的一个或多个键；是由A连接至-NH-的键；RAA1是氨基酸侧链；和RAA2是氨基酸侧链。19.根据权利要求18所述的化合物，其中，L是：其中：SP是间隔基团；和是与所述结合剂连接的一个或多个键；和是由A连接至-NH-的键。20.根据权利要求15-19任一项所述的化合物，其中，SP包含C5-7亚烷基。21.根据权利要求15-20任一项所述的化合物，其中，SP选自：其中：b在每种情况下独立地为从2至8的整数；是与所述结合剂连接的一个或多个键；和是由A连接至-NH-的键。22.根据权利要求1-15和17-21任一项所述的化合物，其中，L选自：其中：b是从2至8的整数；是与所述结合剂连接的一个或多个键；和是由A连接至-NH-的键。23.根据权利要求22所述的化合物，其中，L选自：其中，是与所述结合剂连接的键，和是由A连接至-NH-的键。24.根据权利要求1-14、16、和20-21任一项所述的化合物，其中，L选自：其中，是与所述结合剂连接的键，和是由A连接至-NH-的键。25.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自：其中：Ab是抗体；是与所述抗体的半胱氨酸连接的键；是与所述抗体的赖氨酸连接的键；k是从1至30的整数；和t是从1至8的整数。26.根据权利要求25所述的化合物，其中，所述化合物是：其中，Ab是抗体或其抗原结合片段。27.根据权利要求1-24任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有以下结构通式：其中：A是：R1在每次出现时独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、氰基、硝基、和叠氮基；RA是烷基；n是从0至4的整数；L1、L2、和L3均为连接体，其中：L1是与BA上的赖氨酸残基连接，L2是与BA上的半胱氨酸残基连接，L3是与BA上的谷氨酰胺残基连接，BA是结合剂，k是从0至30的整数，t是从0至8的整数，和g是从0至4的整数。28.根据权利要求1或25-27任一项所述的化合物，其中，k或t是1。29.根据权利要求1-24或27任一项所述的化合物，其中，所述BA是抗体。30.根据权利要求1-24、26、28、或29任一项所述的化合物，其中，所述抗体是抗MUC16抗体、抗PSMA抗体、抗STEAP2抗体或抗HER2抗体。31.式II所示化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，A是亚芳基或亚杂芳基。32.根据权利要求31所述的化合物，其中：A是：R1在每次出现时独立地为卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、氰基、硝基、或叠氮基；和n是从0至4的整数。33.根据权利要求32所述的化合物，其中，R1在每次出现时独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、和杂环烷基。34.根据权利要求31-33任一项所述的化合物，其中，式(II)所示化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：T尼特托里，TP马克谭，
申请(专利权)人：里珍纳龙药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US