本发明专利技术属于２７－去甲西罗莫司的制备方法。该方法以西罗莫司为原料，以路易斯酸类化合物为去甲试剂，通过对酸用量、溶剂、反应时间以及反应温度等条件的综合控制，从而获得２７－去甲西罗莫司。本发明专利技术公开的方法，从初始原料西罗莫司算起，一步反应就可得到２７－去甲西罗莫司，所用步骤少，试剂廉价，简单可行。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种西罗莫司杂质的制备方法，更具体地说涉及27-去甲西罗莫司的方法。
技术介绍
27-去甲西罗莫司是一种大环内酯类化合物，有一定的免疫抑制活性和抗菌活性。目前，除了有文献报导利用微生物发酵方法制备27-去甲西罗莫司外，尚未有直接用化学方法制备27-去甲西罗莫司的文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种直接用化学方法制备27-去甲西罗莫司的方法。本专利技术选择西罗莫司为原料，在合适的溶剂中与路易斯酸反应去甲基，对路易斯酸用量、溶剂、反应时间和反应温度进行控制，可得到27-去甲西罗莫司。本专利技术公开了一种直接用化学方法制备27-去甲西罗莫司的方法以路易斯酸类化合物为去甲试剂，经化学反应获得27-去甲西罗莫司，其反应式如下具体地说，直接用化学方法制备27-去甲西罗莫司的方法，包括以下步骤1) 将西罗莫司溶于无水乙腈得溶液A;2) 路易斯酸类化合物溶于无水乙腈得溶液B，按摩尔比计，所述的路易斯酸类化合物与西罗莫司为1: 0.5-5;所述路易斯酸类化合物为AlCl3-Bu4NI、AlCl3-NaI-15冠-5或A1C13-KI-18冠-6中的任一种；3) 将溶液B逐滴加入溶液A中，温度维持在0 5'C，反应8 16小时；4) 除去路易斯酸，经HPLC分离得到27-去甲西罗莫司；其中所述的无水乙腈的量，按摩尔体积比计，西罗莫司物质的量与无水乙腈总体积的比为lmol/10~150L。其中所述的路易斯酸类化合物与西罗莫司的比，按摩尔比计，优选为1:0.5-1.5。其中所述的路易斯酸类化合物为优选为AlCl3-Bu4NI。其中所述的无水乙腈的量为，西罗莫司物质的量与无水乙腈总体积，按摩尔体积比计，优选为1 mol/10~50L。还可以如下的方法直接用化学方法制备27-去甲西罗莫司，包括以下步骤1) 将西罗莫司溶于无水二氯甲烷；2) 滴加BBi"3的二氯甲烷溶液，按摩尔比计，西罗莫司与BBf3比例为4 20，反应温度为-50 -40'C，反应时间为4 10小时3) 除去BBf3，经HPLC分离得到27-去甲西罗莫司。其中所述西罗莫司物质的量与无水二氯甲烷总体积比，按摩尔体积比计，为lmol/20 100L，优选lmol/25 100L。其中，按摩尔比计，所述的西罗莫司与BBf3比例优选为5 10。其中，所述的反应温度优选为-50 -2(TC。本专利技术方法，从初始原料西罗莫司算起， 一步反应就可得到27-去甲西罗莫司，所用步骤少，试剂廉价，简单可行。具体实施方式实施例11.83g西罗莫司(2mmo1)溶于40ml无水乙腈得溶液A， 0.267g(2mmol)三氯化铝和0.739g (2mmo1)四丁基碘化铵溶于15ml无水乙腈得溶液B,在氮气保护下，将溶液B逐滴加入溶液A中，控制温度维持在3'C左右，反应进行12小时后，滴加饱和碳酸氢钠溶液分解三氯化铝，室温下蒸除反应液中的乙腈，加入50ml二氯甲烷，所得溶液分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干。经HPLC分离得到27-去甲西罗莫司0.072克,收率为4.00/0。实施例21.83g西罗莫司(2mmo1)溶于15ml无水乙腈得溶液A， 0.134g(lmmol)三氯化铝和0.370g(lmmol)四丁基碘化铵溶于5ml无水乙腈得溶液B，在氮气保护下，将溶液B逐滴加入溶液A中，控制温度维持在2'C左右，反应进行8小时后，用实施例l相同方法，除去路易斯酸。经HPLC分离得到27-去甲西罗莫司0.049克，收率为2.7%。实施例31.83g西罗莫司(2mmo1)溶于280ml无水乙腈得溶液A， 1.34g(10mmo1)三氯化铝和3.70g(10mmol)四丁基碘化铵溶于20ml无水乙腈得溶液B，在氮气保护下，将溶液B逐滴加入溶液A中，控制温度维持在O'C左右，反应进行16小时后，用实施例l相同方法，除去路易斯酸。经HPLC分离得到27-去甲西罗莫司0.029克，收率为1.6%。实施例41.83g西罗莫司(2mmo1)溶于60ml无水乙腈得溶液A， 0.267g(2mmol)三氯化铝、0.299g(2mmol)碘化钠和0.440g(2mmol)15-冠-5溶于20ml无水乙腈得溶液B，在氮气保护下，将溶液B逐滴加入溶液A中，控制温度维持在3t:左右，反应进行12小时后，用实施例l相同方法，除去路易斯酸。经HPLC分离得到27-去甲西罗莫司0.052克，收率为2.9%。实施例51.83g西罗莫司(2mmo1)溶于15ml无水乙腈得溶液A， 0.134g(lmmol)三氯化铝、0.150碘化钠(lmmol)和0.220gl5-冠-5(lmmol)溶于5ml无水乙腈得溶液B，在氮气保护下，将溶液B逐滴加入溶液A中，控制温度维持在2'C左右，反应进行8小时后，用实施例l相同方法，除去路易斯酸。经HPLC分离得到27-去甲西罗莫司0.044克，收率为2.4%。实施例61.83g西罗莫司(2mmo1)溶于180ml无水乙腈得溶液A， 1.34g(10mmo1)三氯化铝、1.50(10mmol)碘化钠和2.20g(10mmol)15-冠-5溶于20ml无水乙腈得溶液B，在氮气保护下，将溶液B逐滴加入溶液A中，控制温度维持在5'C左右，反应进行16小时后，用实施例l相同方法，除去路易斯酸。经HPLC分离得到27-去甲西罗莫司0.020克，收率为1.1%。实施例71.83g西罗莫司(2mmo1)溶于75ml无水乙腈得溶液A， 0.4g(3mmol)三氯化铝、0.5g(3mmol)碘化钾和0.529g(2mmol)18-冠-6溶于25ml无水乙腈得溶液B， 在氮气保护下，将溶液B逐滴加入溶液A中，控制温度维持在4。C左右，反应 进行12小时后，用实施例1相同方法，除去路易斯酸。经HPLC分离得到27-去甲西罗莫司0.056克，收率为3.1%。实施例81.83g西罗莫司(2mmo1)溶于45ml无水乙腈得溶液A， 0.134g(lmmol)三 氯化铝、0.166g(lmmol)碘化钾和0.265g(lmmol)18-冠-6溶于15ml无水乙腈得溶 液B，在氮气保护下，将溶液B逐滴加入溶液A中，控制温度维持在O'C左右， 反应进行8小时后，用实施例l相同方法，除去路易斯酸。经HPLC分离得到 27-去甲西罗莫司0.046克，收率为2.6%。实施例91.83g西罗莫司(2mmo1)溶于280ml无水乙腈得溶液A， 1.34g(10mmo1) 三氯化铝、1.66g(10mmol)碘化钾和2.65g(10mmol)18-冠-6溶于5ml无水乙腈得 溶液B，在氮气保护下，将溶液B逐滴加入溶液A中，控制温度维持在3'C左 右，反应进行16小时后，用实施例l相同方法，除去路易斯酸。经HPLC分离 得到27-去甲西罗莫司0.018克，收率为1.0%。实施例101.83g西罗莫司(2mmo1)溶于50ml无水二氯甲垸，冷却至-40。C，在氮气 保护下，滴加浓度为1M的BBr3的二氯甲烷溶液0.4ml，在-4(TC反应4小时后， 滴加饱和碳酸氢钠溶液分解BBr3，水洗两次后，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸 干。经HPLC分离得到27-去甲西罗莫司0.038克，收率为2.1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种２７－去甲西罗莫司的制备方法，其特征在于以西罗莫司为原料，以路易斯酸类化合物为去甲试剂，经化学反应获得２７－去甲西罗莫司，其反应式如下： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡方剑，佘进，王彦广，张昀，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。