一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物及其制剂制造技术

本发明专利技术提供的一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物及其制剂，其特征在于，所述药物通过抑制肠道细菌BSH酶的活性，升高肠道内结合型胆汁酸的水平，达到抑制胆汁酸受体FXR活性，增加肝脏胆汁酸合成，从而降低肝脏胆固醇和甘油三脂水平，所述药物包括熊去氧胆酸(UDCA)或鹅去氧胆酸(CDCA)甾体母核中的羧基与除甘氨酸、牛磺酸外的其它氨基酸中的氨基形成的酰胺类衍生物，从而实现对血糖、血脂异常、脂肪肝、肝性脑病以及老年痴呆神经退行性疾病的治疗。

A drug and its preparation for the treatment of blood sugar, dyslipidemia and neurodegenerative diseases

The invention provides a drug and its preparation for treating blood sugar, dyslipidemia and neurodegenerative diseases. The drug is characterized by inhibiting the activity of intestinal bacterial BSH enzyme, increasing the level of intestinal bound bile acid, inhibiting the activity of bile acid receptor FXR, increasing the synthesis of liver bile acid, thereby reducing the level of liver cholesterol and triglyceride. These include carboxyl groups in the steroid mother nucleus of ursodeoxycholic acid (UDCA) or goose deoxycholic acid (CDCA) and amide derivatives formed by amino acids other than glycine and taurine, thus realizing the treatment of blood sugar, dyslipidemia, fatty liver, hepatic encephalopathy and neurodegenerative diseases of Alzheimer's disease.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物及其制剂
本专利技术属于医药、生物
，特别是涉及一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物及其制剂。
技术介绍
脂肪肝是一种由于各种原因引起的肝脏内脂肪堆积超过5％的肝脏病变。脂肪肝主要包括酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病，以及各种特殊类型的脂肪肝。其中非酒精性脂肪肝的发病出现低龄性和普遍性，发病率不断攀升，目前已达到约20％，成为世界范围内威胁人类的严重健康问题。近年来越来越多的研究表明，肠道菌群在脂肪肝、脂肪性肝炎以及肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生、发展中都发生了显著的变化。在从脂肪肝到肝癌的整个病理进程中，肠道细菌中的厚壁门菌群Firmicutes持续增加，而拟杆菌门群Bacteroidetes和变形菌门菌群Proteobacteria则呈不断下降的趋势。在属水平上，梭菌属Clostridium和抑杆菌属Bacteroides以及相应的一些种(Clostridiumspp.、Bacterodiesspp)都呈现显著上升趋势，而Akkermansiaspp.等有益菌则显著下降。菌群结构改变的同时，肝脏的病理指标谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)指标也发生明显的变化。说明肝脏疾病的发生、发展过程，事实上是肠道菌群结构-肝脏生理病理指标改变的过程，也就说肠道菌-肝脏轴是肝病发生的一个关键环。而肝纤维化中有30％到70％的病人会有轻度的肝性脑病，在这些肝性脑病病人的粪便中发现过度增长的病源性大肠杆菌Escherichiacoli和葡萄球菌Staphylococcalspecies，且采用益生菌治疗后能有效降低病人血氨水平，逆转50％的轻度肝性脑病。由此说明肠道菌-肝脏-脑代谢轴在肝脏疾病治疗中的重要性，针对肠道菌靶点的药物治疗将很可能是治疗肝脏疾病的一种有效方法和手段。有研究报道，饮食诱导或基因型的肥胖小鼠，由于肠道细菌的改变，导致DCA升高。肝肠循环中的DCA水平的升高诱导了肝星状细胞与衰老相关的分泌表型，继而分泌各种炎性因子，推动了肝癌的发生。而当通过肠道细菌干预阻断DCA的产生能有效的减少肝癌的发生。肝性脑病是急性和慢性肝病最严重的一种神经精神并发症，伴随着神经精神的衰退，出现脑水肿、神经发炎、颅内压增加、出现脑疝，严重影响到病人的生活质量。动物实验研究表明，在急性肝损伤时，血清胆汁酸水平急激升高，脑胆汁酸水平也随之明显升高。当肝脏胆汁酸合成酶受到抑制后，血清胆汁酸水平下降的同时神经细胞受损得到明显缓解。临床上治疗通过血液透析除的方法能去胆汁酸、直接胆红素、间接胆红素的脱毒方法能有效缓解轻度的肝性脑病。除此之外，对于肝性脑病目前尚缺乏有效的治疗方法。对于严重的肝性脑病，肝移植也是唯一有效的提高病人生存率的方法。另外，作为信号因子的胆汁酸不仅在肝脏疾病、肝脏疾病伴随的神经精神疾病有重要的作用。胆汁酸是胆固醇在肝脏里合成的，胆汁酸本身的代谢、代谢平衡调节直接影响到胆固醇的堆积与消耗，同时胆汁酸也作为信号因子直接参与到脂肪的代谢过程。肝脏和肠中的胆汁酸核受体FXR不仅在胆汁酸的合成、动态平衡中发挥着重要的调节作用，在餐后状态，FXR的激活能抑制由葡萄糖诱导的糖酵解效应和脂代谢，降低胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。在高脂饮食的同时给以FXR激动剂GW4064还能促进高脂血症和肥胖的发生。GLP-1能促进胰岛素分泌，降低血糖。而GLP-1受胆汁酸的膜受体TGR5和核受体FXR的调节，因此，胆汁酸被认为是糖脂代谢的重要信号因子。临床研究显示，肥胖以及2-型糖尿病人胆汁酸都发生了明显的降低。当肥胖进行减重手术后，体重明显下降，血脂水平回归正常，血清胆汁酸水平亦明显回升。随着现代西方饮食习惯的流行，肥胖、非酒精性脂肪肝发生率日益增高，肥胖、非酒精性脂肪肝血清中胆汁酸水平则呈显著升高趋势。近几年的研究报道更是表明糖尿病与非酒精性肝炎之间存在明显的关系，糖尿病可以预测非酒精性肝炎的发生，反过来，非酒精性肝炎也可以预测糖尿病的发生，二者互为疾病发展的重要因素。肝脏胰岛素抵抗是补偿高胰岛素血症的常见现象，通常伴随着β-细胞的功能失调，逐步发展成为2-型糖尿病。在慢性肝病中血脂的紊乱与肝脏、肌肉和脂肪组织中的胰岛素抵抗有关，补偿性高胰岛素的结果导致胰腺内分泌功能的失调。结果随着肝病病程的发展，糖代谢受损也越来越明显。据报道，在肝纤维化的病人中有高达96％的人糖耐量是受损的。美国马里兰国家癌症研究院的FrankJ.Gonzalez研究组基于内源性的FXR抑制剂T-βMCA，研究开发了一种肠道胆汁酸核受体FXR的特异性抑制剂、外源性的Gly-MCA，能有效预防或逆转由高脂饮食或基因型肥胖小鼠的肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝。这些肥胖代谢表型的改善是通过降低肠道驱使的神经酰胺的合成，进而减弱肝脏神经酰胺的合成，促进米色脂肪的产热功能，增加热量消耗，达到降低甘油三酯水平，减重的效果。其中Gly-MCA最重要的特点是能抵抗BSH的作用，不被BSH水解，成为FXR的抑制剂。但该研究仅仅针对肥胖、胰岛素抵抗代谢性疾病，没有涉及到非酒精性脂肪肝以及肝性脑病、以及老年痴呆等神经退行性疾病。
技术实现思路
鉴于上述现有技术的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物及其制剂，能够治疗血糖、血脂、胆固醇异常、脂肪肝、肝性脑病、以及老年痴呆等神经退行性疾病。为了达到上述目的，本专利技术采取了以下技术方案：一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物，其特征在于，所述药物通过抑制肠道细菌BSH酶的活性，升高肠道内结合型胆汁酸的水平，达到抑制胆汁酸受体FXR活性，增加肝脏胆汁酸合成，从而降低肝脏胆固醇和甘油三脂水平，所述药物包括UDCA或CDCA甾体母核中的羧基与除甘氨酸、牛磺酸外的其它氨基酸中的氨基形成的酰胺类衍生物。进一步的，所述药物含有甘氨熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸中的至少一种胆汁酸，所述药物能升高肝脏胆汁酸尤其是鹅去氧胆酸的合成，降低肝脏胆固醇和甘油三脂水平。进一步的，所述胆汁酸为含有邻二酚羟基的酚类化合物及它的聚合物和/或衍生物，以及含有酰胺键的核糖醇异咯嗪类及其衍生物。进一步的，所述含有邻二酚羟基的酚类化合物及它的聚合物和/或衍生物以及含有酰胺键的核糖醇异咯嗪类及其衍生物包含咖啡酸、茶褐素、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯、1,5-O-二咖啡酰奎宁酸、3,5-O-二咖啡酰奎宁酸、4,5-O-二咖啡酰奎宁酸、新绿原酸、木犀草素、羟基酪醇、二氢辣椒素、菊苣酸、绿原酸、紫草酸、丹酚酸C、丹酚酸D、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-β-D-龙胆双糖苷、维生素B2和咖啡酸苯乙酯中的至少一种。进一步的，所述药物还可治疗脂肪肝、肝性脑病。另一方面，还提供一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物制成的制剂，所述制剂为口服固体制剂，包括胶囊和片剂。进一步的，所述口服固体制剂特别是肠溶制剂或肠溶缓释制剂。进一步的，所述口服固体制剂可与现有降脂、降糖类治疗药物联用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果：本专利技术提供的一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物及其制剂，其特征在于，所述药物通过抑制肠道细菌BSH酶的活性，升高肠道内结合型胆汁酸的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物，其特征在于，所述药物通过抑制肠道细菌BSH酶的活性，升高肠道内结合型胆汁酸的水平，达到抑制胆汁酸受体FXR活性，增加肝脏胆汁酸合成，从而降低肝脏胆固醇和甘油三脂水平，所述药物包括UDCA或CDCA甾体母核中的羧基与除甘氨酸、牛磺酸外的其它氨基酸中的氨基形成的酰胺类衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物，其特征在于，所述药物通过抑制肠道细菌BSH酶的活性，升高肠道内结合型胆汁酸的水平，达到抑制胆汁酸受体FXR活性，增加肝脏胆汁酸合成，从而降低肝脏胆固醇和甘油三脂水平，所述药物包括UDCA或CDCA甾体母核中的羧基与除甘氨酸、牛磺酸外的其它氨基酸中的氨基形成的酰胺类衍生物。2.如权利要求1所述的治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物，其特征在于，所述药物含有甘氨熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸中的至少一种胆汁酸，所述药物能升高肝脏胆汁酸尤其是鹅去氧胆酸的合成，降低肝脏胆固醇和甘油三脂水平。3.如权利要求2所述的治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物，其特征在于，所述胆汁酸含有邻二酚羟基的酚类化合物及它的聚合物和/或衍生物，以及含有酰胺键的核糖醇异咯嗪类及其衍生物。4.如权利要求3所述的治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物，其特征在于，所述含有邻二酚羟基的酚类化合物及它的聚合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾伟，谢国祥，赵爱华，郑晓皎，
申请(专利权)人：深圳市绘云生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44