用于检测非酒精性脂肪性肝病状态的诊断装置制造方法及图纸

本发明专利技术提供了一种用于检测受试体非酒精性脂肪性肝病状态的诊断装置，所述诊断装置以受试体的年龄、体重指数、受试体生物样本的空腹血糖、γ

【技术实现步骤摘要】
用于检测非酒精性脂肪性肝病状态的诊断装置


[0001]本专利技术属于生物检测
，具体涉及一种用于检测非酒精性脂肪性肝病状态的诊断装置，本专利技术通过检测受试体临床指标和/或受试体的生物标志物，对非酒精性脂肪性肝病进行诊断和分级。本专利技术还涉及监控非酒精性脂肪性肝病治疗效果和治疗药物的评价方法。

技术介绍

[0002]脂肪肝（fatty liver）是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，是一种常见的肝脏病理改变，而非一种独立的疾病。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，发病率在不断升高，且发病年龄日趋年轻化。正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的3%～5%，如果肝内脂肪蓄积太多，超过肝重量的5%或在组织学上肝细胞50%以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。
[0003]非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝（又称为非酒精性脂肪肝变）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝纤维化和肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率为10%～30%，其中10%～20%发展为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25%。
[0004]非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，近期内非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加。
[0005]绝大多数非酒精性脂肪性肝病预后良好，肝组织学进展缓慢甚至呈静止状态，预后相对良好。部分患者即使已并发脂肪性肝炎和肝纤维化，如能得到及时诊治，肝组织学改变仍可逆转，罕见脂肪囊肿破裂并发脂肪栓塞而死亡。少数脂肪性肝炎患者进展至肝硬化，一旦发生肝硬化则其预后不佳。对于大多数脂肪肝患者，有时通过节制饮食、坚持中等量的有氧运动等非药物治疗措施就可达到控制体重和血糖、降低血脂及促进肝组织学逆转的目的。
[0006]由于这些疾病如果能尽早地被诊断就有可能被逆转或至少它们的后果有限，因此能够为医学领域提供允许这种早期、快速且精确的诊断的新工具具有重要意义。尽管目前有科学家提出了用于诊断NASH和确定NASH的活性、阶段或严重性的非侵入性方法，但截至今天，肝组织活检仍然是用于将NASH与早期脂肪变性区分开的最佳方法。脂肪变性、小叶和
肝门炎症、作为膨胀和凋亡形式的肝细胞损伤、以及纤维化是从活检组织评估的NASH的特点。然而，肝组织活检具有许多明显缺点。首先，在肝组织活检中收集的材料仅代表被诊断对象肝脏的极小部分，因此带来了收集的样品是否代表对象器官的整体状态的疑问。此外，肝组织活检是非常侵入性的程序，其对于患者来说可能是麻烦、令人担忧和疼痛的，并带来了关于发病和死亡的担忧。最后，鉴于上述情况，不能合理地提议将肝组织活检作为例行程序，用于确定普通人群中的个人或甚至是具有NASH风险的患者是否患有NASH，和/或用于确定所述个人中NASH的活性、阶段或严重性。
[0007]超声波检查也被用于诊断肝脂肪变性。然而，这种方法是主观的，因为它基于回声的强度(回声强度)和回声的特殊模式(质地)。结果，它不够灵敏并且常常是不准确的，特别是在具有晚期纤维化的患者中。
[0008]此外，近年已进行了一些试验，以开发在肝诊断领域中获得重要性的非侵入性生物标志物的用途。例如，EP1846862B描述了一种用于从患者的血清或血浆样品诊断酒精性或非酒精性脂肪性肝炎的非侵入性体外方法，所述方法包括测量7种生物化学标志物的浓度，然后通过逻辑函数将它们组合以便获得最终值的步骤。在WO 2014/049131中公开了一种用于非酒精性脂肪性肝炎的非侵入性诊断的血液测试，其基于反映凋亡的至少一种生物标志物、反映人体测量学的至少一种生物标志物、反映代谢活性的至少一种生物标志物和任选的反映肝脏状态的至少一种生物标志物的测量，以及在数学函数中所述生物标志物之间的组合。
[0009]目前尚没有这种用于NASH各阶段的精确诊断方法可用。因此，提供一种用于在诊断对象中诊断NASH和确定NASH的活性、阶段和严重性的准确、非侵入性的工具，具有重要的意义。
[0010]鉴于以上之不足，本专利技术旨在提供一种可用于非侵入性检测非酒精性脂肪性肝病并且准确分级的诊断装置和生物标志物及其应用。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的是提供一种诊断装置，可用于检测受试体非酒精性脂肪性肝病状态及对非酒精性脂肪性肝病的状态和进程进行全面、快捷和准确的分级，以及可用于在非酒精性脂肪性肝病的诊断、辅助诊断和治疗过程中辅助监控治疗效果，和用于治疗非酒精性脂肪性肝病治疗药物的治疗效果的评估。
[0012]本专利技术还提供一组生物标志物组合，所述生物标志物组合可作为检测指标用于上述诊断装置，通过检测所述生物标志物可用于诊断受试体非酒精性脂肪性肝病及对非酒精性脂肪性肝病的状态和进程进行全面、快捷和准确分级，以及可用于在非酒精性脂肪性肝病的诊断、辅助诊断和治疗过程中辅助监控治疗效果，和用于治疗非酒精性脂肪性肝病治疗药物的治疗效果的评估。
[0013]本专利技术还提供一种计算机系统 ，用于测试样本的非酒精性脂肪性肝病状态的评估。
[0014]申请人在生物标志物诊断肝病领域进行了长期而深入的探索，并陆续取得了突破性的研究成果。如申请人2017年5月29日提交的专利申请号CN201780003854.7、专利名称为“肝病相关生物标志物和使用方法及相关应用”的在先专利申请，提供了可用于肝病不同状
态例如NASH、肝纤维化和肝硬化患者检测的多种生物标志物，以及申请人在2018年7月13日提交的专利申请号CN201810769995.6、专利名称为“用于肝纤维化和肝硬化诊断的生物标志物和试剂盒及其应用”的在先申请，提供了反亚油酸、牛磺胆酸、酪氨酸和缬氨酸组合或牛磺胆酸和酪氨酸的组合，及任选地包括其他生物标志物用于肝纤维化检测。
[0015]申请人在上述研究中发现NAFLD致病机理和病程进展非常复杂，病程中衍生成NASH的致病机理仍不明确，但其发生为NAFLD进一步恶化的关键步骤，及时采取适当的治疗措施非常重要。如果能对NAFLD及病程所处阶段或状态进行快捷、全面和准确的检测将具有非常重要的意义。因此申请人对NAFLD活性、NAFLD发展阶段进行了更深入的研究，发现采用本专利技术所述的诊断指标即可以实现对NAFLD的诊断及对其各阶段的准确而快捷的检测本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于检测受试体非酒精性脂肪性肝病状态的诊断装置，其特征在于，所述诊断装置包括诊断指标输入模块和非酒精性脂肪性肝病状态评估模块；其中，所述诊断指标输入模块至少用于执行以下操作：获取受试体诊断指标，所述诊断指标包括受试体的年龄、体重指数、受试体生物样本的空腹血糖、γ
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谷氨酰基转移酶、高密度脂蛋白、胆固醇、总胆红素、白蛋白、天门冬氨酸氨基转移酶和血小板计数；所述非酒精性脂肪性肝病状态评估模块至少用于执行以下操作：将所述诊断指标输入模块获取的诊断指标的水平输入诊断模型得出得分值；将所获得的得分值与预先设定的诊断模型的截断值比较，输出受试体非酒精性脂肪性肝病状态的评估结果；所述非酒精性脂肪性肝病状态包括诊断模型预先设定的非酒精性肝病相关状态。2.如权利要求1所述的诊断装置，其特征在于，所述非酒精性脂肪性肝病状态包括健康、单纯性非酒精性脂肪肝及其不同阶段、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎伴随纤维化不同阶段；所述非酒精性脂肪性肝炎伴随纤维化不同阶段包括非酒精性脂肪性肝炎早期肝纤维化（S0
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2）、非酒精性脂肪性肝炎伴随晚期肝纤维化（S3
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4）、非酒精性脂肪性肝炎伴随肝硬化（S4））。3.如权利要求1所述的诊断装置，其特征在于，所述诊断指标进一步包括受试体的性别和受试体生物样本的糖化血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、血甘油三酯、低密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白E、结合胆红素、尿酸、血清铁、血清不饱和铁结合力和血清总铁结合力中的一种或多种作为诊断指标。4.如权利要求1所述的诊断装置，其特征在于，所述诊断指标进一步包括受试体的生物样本的猪胆酸、猪去氧胆酸、牛磺胆酸和鞘氨醇1
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磷酸作为诊断指标。5.如权利要求4所述的诊断装置，其特征在于，所述诊断指标进一步包括受试体的生物样本的甘氨猪胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺猪胆酸、牛磺猪去氧胆酸、果糖、缬氨酸、苯丙氨酸、4
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羟基苯基丙酮酸、神经酰胺、十八碳二烯酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、苹果酸、4
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羟基马尿酸、2
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苯基丙酸、2
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羟基丁酸和琥珀酸中的一种或多种作为诊断指标。6.如权利要求1至5任一所述的诊断装置，其特征在于，所述诊断模型选自随机森林模型和梯度提升树模型。7.如权利要求1至5任一所述的诊断装置，其特征在于，所述受试体为人类，所述生物样本为来自受试体的血液、血浆或血清。8.如权利要求1至5任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾伟，谢国祥，陈天璐，周科军，
申请(专利权)人：深圳市绘云生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：