一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法技术

本发明专利技术为一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，涉及化学药物的合成，特别是一种N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑3‑[4‑氟苯硫基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的制备方法，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4‑氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4‑氟苯硫酚盐，再加入N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑1,2‑环氧‑2‑甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得到成品，本发明专利技术的制备反应条件温和，避免了高危的氢化钠和昂贵的四氢呋喃的使用，反应溶剂也可以回收套用，降低成本，减少排放。

【技术实现步骤摘要】
一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法
本专利技术涉及药物的化学合成，特别是一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法。
技术介绍
比卡鲁胺(bicalutamide)，化学名为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，是英国AstraZeneca公司开发的非甾体雄激素拮抗剂，1995年在英国获准上市，主要用于治疗前列腺癌。文献报道（HowardTucker，US4636505A1；HowardTucker等，JMedChem1988，31:954），比卡鲁胺的重要起始物料N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（CASNo.：90356-78-8）的合成，是以四氢呋喃为溶剂，先由4-氟苯硫酚与氢化钠作用，生成4-氟苯硫酚钠，然后加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的四氢呋喃溶液，室温下发生环氧键亲核开环反应制得。反应中使用了的氢化钠，遇水及产生易燃易爆的氢气，反应体系如溶剂四氢呋喃需要严格无水；生成环境如湿度必须严格控制。反应中使用的氢化钠，一般需要与4-氟苯硫酚等摩尔或稍过量，以使4-氟苯硫酚全部转变为4-氟苯硫酚钠。4-氟苯硫酚钠与N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的开环反应需要15个小时以上。反应中，使用四氢呋喃做溶剂，反应结束后加水破坏，四氢呋喃与能水混溶而进入废水中，其回收非常麻烦，并且，回收过程中易产生具有爆炸性的过氧化物，增加危险性，回收后的四氢呋喃含水量也比较高，多不宜套用。反应结束后，产物N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺必须用另一与水不溶的有机溶剂如乙醚萃取，增加操作麻烦。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，以克服现有方法使用高危险性的氢化钠、生成周期长，操作繁琐、溶剂不宜回收污染大、排放多、不环保、成本高的缺点。为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本专利技术公开了一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4-氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4-氟苯硫酚盐，再加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。上述的低级脂肪酸酯为常温下呈液体的2～6个碳的脂肪族的酯,所述低级脂肪醇为1～4个碳的脂肪族的醇，所述的低级脂肪醇的碱金属盐包括醇锂、醇钠和醇钾。上述的低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或多种，所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠和异丙醇钠中的一种，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比为0.05～1:1。上述的低级脂肪酸酯优选为乙酸乙酯，所述的醇钠优选为甲醇钠，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比优选为0.2～0.3:1。上述的4-氟苯硫酚与醇钠的反应和N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料过程温度均为低温，所述低温为-10～5℃，所述N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料方式为分批加料。上述的低温优选为0～5℃。上述的纯化为使用低级脂肪醇对N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品进行重结晶精制。本专利技术具有以下有益效果：1.本专利技术通过使用低级脂肪醇的碱金属盐替代高危的氢化钠，消除可能产生易爆的氢气的危险；不使用昂贵的四氢呋喃，使用低级脂肪酸酯如乙酸乙酯为反应溶剂，可以回收套用，降低成本；2.本专利技术的反应条件在冰水温度或室温进行，条件温和；产物无须用另一有机溶剂萃取，操作简便。附图说明图1为本专利技术的合成路线。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。实施例1于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠1.0g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺25g，收率84.7%。实施例2于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠0.25g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应36h后，反应未完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺12g，收率40.7%。实施例3于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠4.4g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺26g，收率88.1%。实施例4于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至-5～-10℃，往三颈瓶中加入甲醇钠1.0g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺24g，收率81.3%。实施例5于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑3‑[4‑氟苯硫基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的制备方法，其特征在于，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4‑氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4‑氟苯硫酚盐，再加入N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑1,2‑环氧‑2‑甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基‑]‑3‑[4‑氟苯硫基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺。

【技术特征摘要】
1.一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，其特征在于，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4-氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4-氟苯硫酚盐，再加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。2.如权利要求1所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的低级脂肪酸酯为常温下呈液体的2～6个碳的脂肪族的酯,所述低级脂肪醇为1～4个碳的脂肪族的醇，所述的低级脂肪醇的碱金属盐包括醇锂、醇钠和醇钾。3.如权利要求2所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或多种，所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠和异...

【专利技术属性】
技术研发人员：施小风，陈凯华，李金波，韦治国，毛杰，
申请(专利权)人：启东华拓药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31