一种截短侧耳素类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种截短侧耳素类化合物及其制备方法和应用。所述的截短侧耳素类化合物其结构如式Ⅰ所示，其制备方法为：对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应，得到对甲苯磺酰化截短侧耳素；乙酸乙酯溶解对甲苯磺酰化截短侧耳素；冷却的碱性溶液和二氨基苯硫醇混合；对甲苯磺酰化截短侧耳素与碱性溶液和二氨基苯硫醇的混合溶液反应；然后加入苄基三乙基氯化铵反应，得到中间体(I)；邻甲基苯甲酸或邻甲基苯甲酰氯与缩合剂、催化剂、有机碱和中间体(I)反应得到截短侧耳素类化合物。本发明专利技术原料价格便宜，反应液对设备腐蚀小，生产成本低，产率高、纯度高，具有很大的经济效益和社会效益，符合绿色生态和可持续发展的要求。

A truncated Pleurotus compound and its preparation method and Application

The invention belongs to the field of drug synthesis, in particular to a truncated Pleurotus compound, a preparation method and application thereof. The structure of the truncated Pleurotus compounds is shown in Formula I. The preparation methods are as follows: p-toluene sulfonyl chloride reacts with truncated Pleurotus to obtain p-toluene sulfonylation truncated pleurotus; ethyl acetate dissolves p-toluene sulfonylation truncated pleurotus; cooled alkaline solution mixes with Diaminophenyl mercaptan; p-toluene sulfonylation truncated pleurotus. Pleurotus terminalis reacts with alkaline solution and mixed solution of Diaminophenyl mercaptan; then it reacts with benzyl triethyl ammonium chloride to obtain intermediate (I); o-methyl benzoic acid or o-methyl benzoyl chloride reacts with condensation agent, catalyst, organic base and intermediate (I) to obtain Pleurotus terminalis compounds. The raw material of the invention is cheap, the reaction liquid has little corrosion to the equipment, low production cost, high yield and high purity, has great economic and social benefits, and meets the requirements of green ecology and sustainable development.

【技术实现步骤摘要】
一种截短侧耳素类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种截短侧耳素类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
截短侧耳素(pleuromutilin)是由高等真菌产生的一种具有抗菌活性的二萜类化合物。对革兰氏阳性菌和支原体有强抗菌活性，其抗菌机理是通过与细菌核糖体50s亚基的位点结合，抑制肽基转移，阻断核糖体50s亚基的合成。截短侧耳素类化合物具有异于临床常见抗菌药母核结构，与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性，泰妙菌素和沃尼妙林是该类化合物作为动物专用抗菌药开发获得成功的典型事例。截短侧耳素类药物具有独特的结构与抗菌机制，使其能相对较慢的产生耐药性，使截短侧耳素进入了研究人员的视野从而备受关注重。葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司开发了瑞他妙林(Retapamulin)于2007年在美国和欧洲获批上市。瑞他妙林是截短侧耳素类的第一个人用药。其主要用于局部外用。瑞他妙林对金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、凝固酶葡萄球菌等革兰氏阳性或阴性菌均有较好的抑制作用。主要用于治疗皮肤感染和软组织感染。瑞他妙林对多种耐药菌均具有良好的抗菌活性，可以治疗耐苯唑西林、红霉素、莫匹罗星等药物的细菌感染疾病。与已用抗生素对比，瑞他妙林更不易引起金黄色葡萄球菌的耐药性。截短侧耳素类衍生物拥有独特的抗菌机制及耐药性产生缓慢等特点，该类化合物可作为新型动物专用抗菌药物研发的主要研究对象。因为截短侧耳素类衍生物普遍有着较差的水溶性，从导致吸收困难，半衰期短，利用率低，难以在临床和兽用生产上投入使用。到目前为止，已通过对截短侧耳素母核结构修饰得到了超过1000余种的衍生物，但有效的、能够成为候选药物或兽用药物仍较少。因此，针对传统制备方法的不足，提供了一种截短侧耳素类化合物的优化制备方法显得十分必要。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足和缺点，本专利技术的首要目的在于提供一种截短侧耳素类化合物，该化合物具有新颖的结构和较强的抗菌活性。本专利技术的另一目的在于提供上述截短侧耳素类化合物的制备方法，该方法是以截短侧耳素为原料，经过8位侧链末端羟基甲磺酰化、亲核取代，再与二氨基苯硫醇侧链的巯基发生反应，最终与邻甲基苯甲酸或邻甲基苯甲酰氯的羰基缩合，合成得到截短侧耳素类化合物。该方法精简合成路线，具有生产周期短，生产成本低，操作简便，产品收率较高、纯度高，合成路线简单等优点。本专利技术的再一目的在于提供上述截短侧耳素类化合物的应用。本专利技术的第四个目的在于提供一种含有上述截短侧耳素类化合物的药物。本专利技术的目的通过下述技术方案来实现：一种截短侧耳素类化合物，其结构如式Ⅰ所示：所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，包含如下步骤：以截短侧耳素为原料，经过8位侧链末端羟基甲磺酰化、亲核取代，再与二氨基苯硫醇侧链的巯基发生反应，最终与邻甲基苯甲酸或邻甲基苯甲酰氯的羰基缩合，合成得到截短侧耳素类化合物；所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，优选包含如下步骤：(1)将截短侧耳素溶于有机溶剂，得到截短侧耳素溶液，然后加入对甲苯磺酰氯，得到混合液；冰浴条件下，在混合液中滴加碱溶液至体系pH为12～13，然后20～30℃反应；反应完全后，氯仿分出油相，洗涤、干燥，旋转蒸干，加入异丙醇加热溶解，冷却后抽滤，得到对甲苯磺酰化截短侧耳素；(2)在保护气氛下，将步骤(1)制得的对甲苯磺酰化截短侧耳素溶于有机溶剂中，加入冷却的碱溶液和二氨基苯硫醇的混合液，20～30℃反应2～4h；(3)在步骤(2)制得的溶液中加入苄基三乙基氯化铵(TEBAC)催化剂，75～85℃加热回流反应，反应结束后用溶剂萃取分出油相，经洗涤、干燥、旋转蒸发后，得中间体(I)粗品；将中间体(I)粗品除杂，得到中间体(I)；(4)在有或无保护气氛下，将邻甲基苯甲酸溶于有机溶剂，加入缩合剂、有机碱和催化剂或不加催化剂，20～30℃反应，然后加入步骤(3)中制备的中间体(I)，20～30℃反应；或将步骤(3)中制备的中间体(I)溶于有机溶剂，加入有机碱和邻甲基苯甲酰氯，20～30℃反应；反应结束后用溶剂萃取分出油相，经洗涤、干燥、旋转蒸发后，得到截短侧耳素类化合物粗品；将截短侧耳素类化合物粗品除杂，得到截短侧耳素类化合物纯品；步骤(1)中所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氯化碳和苯中的至少一种；步骤(1)中所述的对甲苯磺酰氯和截短侧耳素的摩尔比优选为(1～1.3)：1；步骤(1)中所述的碱溶液优选为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化铯溶液和碳酸钠溶液中的至少一种；步骤(1)中所述的碱溶液的浓度优选为20～30mol/L；步骤(1)中所述的反应的时间优选为2～3h；步骤(2)中所述的保护气氛优选为氮气、氦气、氖气或氩气；步骤(2)中所述的有机溶剂和对甲苯磺酰氯化截短侧耳素的摩尔比优选为(100～103)：1；步骤(2)中所述的有机溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的至少一种；步骤(2)中所述的碱溶液优选冷却至0℃；步骤(2)中所述的碱溶液优选为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化铯溶液和碳酸钠溶液中的至少一种；所述的碱溶液的浓度优选为9～11wt％；步骤(2)中所述的碱溶液和二氨基苯硫醇的体积比优选为1：(0.021～0.027)；步骤(2)中所述的二氨基苯硫醇和对甲苯磺酰化截短侧耳素的摩尔比优选为(1～1.3)：1；步骤(3)中所述的苄基三乙基氯化铵和对甲苯磺酰化截短侧耳素的摩尔比优选为(0.1～0.2)：1；步骤(3)中所述的加热回流的时间优选为2～3h；步骤(3)中所述的除杂的具体操作优选为：中间体(I)粗品用二氯甲烷或乙酸乙酯溶解后加入硅胶粉混合，自然干燥后用柱层析提纯；所述的硅胶粉的目数优选为100～200目；所述的柱层析的流动相为石油醚和乙酸乙酯，其体积比(1～3)：1；步骤(4)中所述的保护气氛为氮气、氦气、氖气或氩气；步骤(4)中所述的有机溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；步骤(4)中所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种；步骤(4)中所述的有机碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；步骤(4)中所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶；步骤(4)中所述的缩合剂和中间体(I)的摩尔比为(1～2.6)：1；所述的有机碱和中间体(I)的摩尔比为(1.5～3)：1；所述的催化剂和中间体(I)的摩尔比为(0.1～0.2)：1；所述的邻甲基苯甲酸或邻甲基苯甲酰氯和中间体(I)的摩尔比为(1～1.5)：1；步骤(4)中所述的20～30℃反应的时间为5～7h；步骤(4)中所述的萃取的溶剂优选为乙醚、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷；步骤(4)中所述的洗涤的溶液依次为饱和食盐水和水；步骤(4)中所述的干燥的干燥剂为无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水碳酸钾和五氧化二磷中的至少一种；步骤(4)中所述的除杂的具体操作优选为：将截短侧耳素类化合物粗品用有机溶剂溶解后加入硅胶粉混合，自然干燥后用柱层析提纯；所述的有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；所述的硅胶粉的粒径为200～300目；所述的柱层析中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种截短侧耳素类化合物，其特征在于其结构如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种截短侧耳素类化合物，其特征在于其结构如式Ⅰ所示：2.根据权利要求1所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，包含如下步骤：(1)将截短侧耳素溶于有机溶剂，得到截短侧耳素溶液，然后加入对甲苯磺酰氯，得到混合液；冰浴条件下，在混合液中滴加碱溶液至体系pH为12～13，然后20～30℃反应；反应完全后，氯仿分出油相，洗涤、干燥，旋转蒸干，加入异丙醇加热溶解，冷却后抽滤，得到对甲苯磺酰化截短侧耳素；(2)在保护气氛下，将步骤(1)制得的对甲苯磺酰化截短侧耳素溶于有机溶剂中，加入冷却的碱溶液和二氨基苯硫醇的混合液，20～30℃反应2～4h；(3)在步骤(2)制得的溶液中加入苄基三乙基氯化铵催化剂，75～85℃加热回流反应，反应结束后用溶剂萃取分出油相，经洗涤、干燥、旋转蒸发后，得中间体(I)粗品；将中间体(I)粗品除杂，得到中间体(I)；(4)在有或无保护气氛下，将邻甲基苯甲酸溶于有机溶剂，加入缩合剂、有机碱和催化剂或不加催化剂，20～30℃反应，然后加入步骤(3)中制备的中间体(I)，20～30℃反应；或将步骤(3)中制备的中间体(I)溶于有机溶剂，加入有机碱和邻甲基苯甲酰氯，20～30℃反应；反应结束后用溶剂萃取分出油相，经洗涤、干燥、旋转蒸发后，得到截短侧耳素类化合物粗品；将截短侧耳素类化合物粗品除杂，得到截短侧耳素类化合物纯品。3.根据权利要求2所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的保护气氛为氮气、氦气、氖气或氩气。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：汤有志，高鸿，刘雅红，张昭圣，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44