一种URAT1抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及与高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及式Ⅰ所示的化合物及其制备方法，以及其作为一种新型URAT1抑制剂的用途，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途，其中式Ⅰ中的M、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及n的定义如说明书所述。

URAT1 inhibitor and preparation method and use thereof

The invention relates to the field of medicine related to hyperuricemia and gout. Specifically, the present invention relates to compounds shown in formula I and their preparation methods, as well as their use as a novel URAT1 inhibitor, especially as a therapeutic agent for diseases related to abnormal uric acid levels. The definitions of M, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and N in formula I are described in the specification.

【技术实现步骤摘要】
一种URAT1抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及治疗高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，涉及一种新型URAT1抑制剂，及其作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。
技术介绍
痛风是一种慢性代谢性疾病，以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起的痛疼为主要特征，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍。据估计，目前全球痛风患者有2000多万。目前用于治疗痛风的药物非常有限：1、应急药：秋水仙碱片，非甾类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素，用于缓解疼痛；2、抑制尿酸产生：别嘌呤醇，副作用大；非布索坦，部分患者无效。3、促进尿酸排泄药物：苯溴马隆等，易致肝损伤，不适合肾功能不全患者。这些药物都存在不同程度的毒副作用。另一方面，随着国民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，以及对本病的重视程度加强等，痛风已不再是国人的罕见病，其患病率较15年前增长约15～30倍。因此，市场目前急需新的治疗痛风药物的出现。目前已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段。其中阿斯利康公司的lesinurad作为URAT1(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2各自独立地为H、F、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C6环烷基各自独立地进一步被一个或多个F所取代；或者R1和R2与它们相连的碳原子形成三元或四元环；R3为H、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基；R4、R5、R6、R7各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、NH2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基；或者R4和R7与它们相连的碳原子形成五元或六元环；M为-COOH或者n为0～6的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地为H或甲基；或者R1和R2与它们相连的碳原子形成环丙基或环丁基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、Cl、甲基或甲氧基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为Cl、Br、CN、甲基、环丙基或羟基；或者R4和R7与它们相连的碳原子形成五元环。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5、R6各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、甲基、环丙基或羟基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H或甲基；或者R7和R4与它们相连的碳原子形成五元环。7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式I化合物选自：9.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述方法包括：当M为羧酸时，所述式I化合物为式I’化合物，其中所述式I’化合物的制备方法包括：式II化合物和式III化合物在碱作用下加热反应得到式IV化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；式IV化合物在碱或者在缩合剂作用下与式V化合物缩合得到式VI化合物，其中，当式V化合物中的X为卤素、OMs、OTs或OTf离去基团时，式V化合物在碱性条件下与式IV化合物直接缩合得到式VI化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚平，郑国君，刘礼飞，刘永榜，石磊，周结波，丁芳，姬凯歌，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33