The invention discloses a preparation method of pyrimidine ketones and an important intermediate compound involved in the preparation method. The preparation method provided by the invention has the advantages of cheap raw materials, mild conditions, simple operation, safety and controllability, high total yield, and is suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
嘧啶酮类化合物的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及嘧啶酮类化合物3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮及其盐酸盐的制备方法。
技术介绍
纤维化(Fibrosis)是指在一个器官或组织为修复或反应过程而过度地形成纤维结缔组织的过程。器官组织纤维化轻者称为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。组织纤维化不仅发生在肺、肝、心脏、肾脏等器官，还可累及人体几乎所有的器官和系统，全球约有1/3的人死于组织纤维化以及由其产生的器官衰竭。专利申请WO2014012360和CN103570630公开了具有抗纤维化作用的氮杂环衍生物，其中，化合物3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(式(II)所示化合物)能有效的阻止或治疗人体或动物的组织纤维化病变。上述专利申请同时公开了式(II)所示化合物的制备方法：3,4-二氟硝基苯和二己胺在碳酸钾的作用下、在DMSO中反应得到4-取代的硝基苯化合物，然后经Pd/C催化氢化还原得到4-取代的苯胺化合物，最后在三甲基铝的作用下、与3-乙酰氨基巴豆酸甲酯反应得到式...
【技术保护点】
1.一种制备式(II)所示化合物的方法，其包括：式(III)所示化合物与原乙酸三乙酯反应，得到式(II)所示化合物，
【技术特征摘要】
2017.07.14 CN 20171057252751.一种制备式(II)所示化合物的方法，其包括：式(III)所示化合物与原乙酸三乙酯反应，得到式(II)所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在80℃-140℃下进行；优选地，所述反应在80℃-120℃下进行；优选地，所述反应在120℃下进行。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述原乙酸三乙酯的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的2.0倍～4.0倍；优选地，所述原乙酸三乙酯的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的2.0倍、2.5倍、3.0倍、3.5倍或4.0倍。4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其中，所得的式(II)所示化合物可以通过如下方法进一步纯化：步骤A)在溶剂1中，所得的式(II)所示化合物与对甲苯磺酸或对甲苯磺酸的水合物反应生成式(II-a)所示的化合物；步骤B)在溶剂2中，步骤A)所得的式(II-a)所示化合物在碱1的作用下反应得到纯化的式(II)所示化合物；5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述溶剂1为二氯甲烷、乙腈、甲苯、异丙醇、1-丙醇、正丁醇、四氢呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、异丁醇、异戊醇、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、邻苯二甲酸二甲酯、甲基丙烯酸甲酯、1,4-二氧六环、甲酸乙酯、二甲苯、水或它们的任意组合。6.根据权利要求4-5任意一项所述的方法，其中，所述步骤A)的反应在室温或加热条件下进行；优选地，所述步骤A)的反应在25℃-82℃下进行；优选地，所述步骤A)的反应在室温或82℃下进行。7.根据权利要求4-6任意一项所述的方法，其中，所述溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或它们的任意组合。8.根据权利要求4-7任意一项所述的方法，其中，所述碱1为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合。9.根据权利要求4-8任意一项所述的方法，其中，所述步骤B)的反应在室温或加热条件下进行；优选地，所述步骤B)的反应在25℃-82℃下进行；优选地，所述步骤B)的反应在室温或在77℃下或在82℃下进行。10.根据权利要求1-9任意一项所述的方法，其进一步包含式(III)所示化合物的制备方法：式(IV)所示化合物在溶剂5中与氨的醇溶液或铵盐化合物反应得到式(III)所示的化合物；11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述溶剂5为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的任意组合。12.根据权利要求10-11任意一项所述的方法，其中，所述反应在20℃-65℃下进行；优选地，所述反应在20℃-40℃下进行；优选地，所述反应在室温下进行；优选地，所述反应在20℃、25℃、40℃或65℃下进行。13.根据权利要求10-12任意一项所述的方法，其中，所述的氨的醇溶液为氨的甲醇溶液；所述的铵盐化合物为氯化铵、溴化铵、乙酸铵、甲酸铵或碳酸氢铵。14.根据权利要求10-13任意一项所述的方法，其中，所述式(IV)化合物与铵盐化合物的反应可以在碱a的作用下进行；所述碱a为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合。15.根据权利要求10-14任意一项所述的方法，其中，所述氨的甲醇溶液中氨的物质的量为式(IV)所示化合物的物质的量的2.0-4.0倍；优选地，所述氨的甲醇溶液中氨的物质的量为式(IV)所示化合物的物质的量的2.0倍、3.0倍或4.0倍。16.根据权利要求10-15任意一项所述的方法，其进一步包含式(IV)所示化合物的制备方法：在溶剂6中，式(V)所示化合物与双乙烯酮或乙酰乙酸酯反应，得到式(IV)所示化合物，17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述的溶剂6为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、水或它们的任意组合。18.根据权利要求16-17任意一项所述的方法，其中，所述反应在碱2的存在下进行，所述碱2为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的任意组合。19.根据权利要求16-18任意一项所述的方法，其中，所述反应在0℃-110℃下进行。20.根据权利要求16-19任意一项所述的方法，其中，所述式(V)所示化合物与双乙烯酮的反应是在0℃-42℃下、或在0℃下、或在室温下、或在42℃下进行；所述式(V)所示化合物与乙酰乙酸酯的反应是在加热条件下进行的，所述加热条件是指加热至105℃-110℃、或加热至105℃、或加热至110℃。21.根据权利要求16-20任意一项所述的方法，其中，所述双乙烯酮的物质的量为式(V)所示化合物的物质的量的1.0-2.0倍；优选地，所述双乙烯酮的物质的量为式(V)所示化合物的物质的量的1.0倍、1.2倍、1.5倍或2.0倍。22.根据权利要求16-21任意一项所述的方法，其中，所述的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或乙酰乙酸叔丁酯。23.根据权利要求16-22任意一项所述的方法，其进一步包含式(V)所示化合物的制备方法：在溶剂7中，式(VI)所示化合物与合适的试剂反应得到式(V)所示的化合物，24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述的溶剂7为乙酸乙酯、丙酮、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷或其组合；所述合适的试剂为氯化氢或氯化氢溶液、Me3SiCl或SOCl2；所述反应在室温下反应。25.根据权利要求23-24任意一项所述的方法，其进一步包含式(VI)所示化合物的制备方法，其中，所述式(VI)的制备方法包括如下步骤：步骤i)在溶剂8中，3,4-二氟硝基苯与二己胺在碱3的作用下反应，得到式(VII)所示化合物；其中，所述反应在80℃-90℃下进行；优选地，所述反应在82...
【专利技术属性】
技术研发人员：林润锋，王晓军，林继华，陈亮，张英俊，张健存，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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