嘧啶衍生物制造技术

具有mPGES‑1抑制作用，作为用于炎症、疼痛、或风湿等疾病的预防和/或治疗的药物的有效成分有用的式(1)所示的化合物或其盐(X表示羰基或磺酰基；R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶衍生物
本专利技术涉及新型嘧啶衍生物。更具体而言，涉及具有mPGES-1抑制作用，作为用于炎症、疼痛、和风湿等疾病的预防和/或治疗的药物的有效成分有用的嘧啶衍生物。
技术介绍
前列腺素E2(PGE2)介由PGE受体而参与炎症、疼痛和发热等，可通过抑制PGE2产生而抑制炎症。非类固醇系抗炎症药(NSAID)通过抑制前列腺素生物合成路径上游中的环氧酶(COX)而发挥抗炎症作用，但通过前列腺素生物合成路径中COX参与的前列腺素类物质产生而完全抑制下游的生物合成路径，因此作为副作用会产生因胃粘液的分泌、胃粘膜血流的抑制而带来的胃粘膜病变。COX存在COX-1和COX-2这两种同工酶。其中，COX-2通过各种炎症促进性的刺激(例如interleukin-1β等细胞因子)而在炎症组织表达诱导。选择性抑制该COX-2的药剂中，虽然抑制具有血管扩张作用、血小板凝集作用的PGI2的产生，但另一方面COX-1催化且不抑制引起血管收缩・血小板凝集的血栓素A2(TXA2)产生，因此认为血栓症的风险提高，进而增加心血管疾病。PGE2的生物合成路径的下游中，PGE2由PGH2通过前列腺素E合成酶(PGESynthase,PGES)而进行生物合成。PGES存在mPGES-1(microsomalprostaglandinE2synthase-1)、mPGES-2(microsomalprostaglandinE2synthase-2)、和cPGES(cytosolicPGESynthase)3种类的酶，其中，mPGES-1是通过炎症刺激而表达上升的3聚体的诱导酶(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96,pp.7220-7225,1999)，已知参与癌症、炎症、疼痛、发热、组织修复等。mPGES-1的抑制剂可以选择性地抑制炎症部位中PGE2的生物合成路径的最终阶段(Pharmacol.Rev.,59,pp.207-224,2007;J.Biol.Chem.,279,pp.33684-33695,2004)，因此可期待作为不引起非类固醇系抗炎症剂这样的胃粘膜病变的抗炎症剂。此外，mPGES-1抑制剂可期待对疼痛、风湿、变形性关节症、发热、阿尔茨海默病、多发性硬化症、动脉硬化、青光眼等高眼压症、缺血性视网膜疾病、全身性硬皮症、大肠癌等恶性肿瘤、或者PGE2产生抑制示出有效性的疾病的预防和/或治疗的有效性(关于PGE2、PGES、和mPGES-1、以及mPGES-1抑制剂的用途等，参照国际公开WO2015/125842)。应予说明，也已知mPGES-1抑制剂伴随PGE2产生抑制增加其它的前列腺素类物质产生(J.Biol.Chem.,280,pp.16579-16585,2005)。作为mPGES-1抑制剂，已知专利第5601422号公开的杂环衍生物、国际公开WO2015/59618公开的取代嘧啶化合物、和国际公开WO2015/125842公开的三嗪化合物等。国际公开WO2015/59618中公开了被对三氟甲基苯基和2-氯-5-异丁酰胺苄基取代的嘧啶化合物(实施例2)，国际公开WO2015/125842中公开了被对三氟甲基苯基和2-氯-5-异丁酰胺苄基取代的三嗪化合物(实施例1-28)。现有技术文献专利文献[专利文献1]日本专利第5601422号[专利文献2]国际公开WO2015/59618[专利文献3]国际公开WO2015/125842[非专利文献][非专利文献1]Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96,pp.7220-7225,1999[非专利文献2]Pharmacol.Rev.,59,pp.207-224,2007[非专利文献3]J.Biol.Chem.,279,pp.33684-33695,2004[非专利文献4]J.Biol.Chem.,280,pp.16579-16585,2005。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的课题在于提供具有mPGES-1抑制作用、且作为用于炎症、疼痛、或风湿等疾病的预防和/或治疗的药物的有效成分有用的新型化合物。解决问题的方法本专利技术人等为了解决上述课题而进行认真研究，结果发现下述通式(1)所示的嘧啶衍生物对mPGES-1具有强抑制作用，作为用于炎症、疼痛、或风湿等疾病的预防和/或治疗的药物的有效成分是有用的，从而完成本专利技术。即，通过本专利技术，提供下述通式(1)：[化1](式中，X表示羰基或磺酰基；R1表示氢原子、卤素原子、烷基、烷酰基、氰基、或羧基；R2表示烷基、任选具有取代基的碳环基、或任选具有取代基的杂环基；R3表示氢原子、或在苯环上取代的1至3个取代基(该取代基选自卤素原子、烷基(该烷基任选被卤素原子取代)、和烷氧基(该烷氧基任选被卤素原子取代))；R4和R5各自独立地表示氢原子、卤素原子、或烷基；R6表示烷基(该烷基任选被羟基、卤素原子或烷氧基取代)、或烷氧基)所示的化合物或其盐。根据上述专利技术的优选方式，提供X为羰基的上述通式(1)所示的化合物或其盐；R6为支链C1-6烷基(该烷基任选被C1-6烷氧基取代)的上述通式(1)所示的化合物或其盐；R4和R5均为氢原子的上述通式(1)所示的化合物或其盐；R3为1个卤素原子的上述通式(1)所示的化合物或其盐；R1为氢原子、烷基、或氰基的上述通式(1)所示的化合物或其盐；R2为任选具有取代基的饱和或部分饱和的单环性3~7元环状烃基、任选具有取代基的苯基、任选具有取代基的饱和或部分饱和的单环性3~7元杂环基(该杂环基包含1至3个成环杂原子)、或任选具有取代基的单环性芳族杂环基(该杂环基包含1至3个成环杂原子)的上述通式(1)所示的化合物或其盐。从另一观点出发，通过本专利技术，可提供包含上述通式(1)所示的化合物或其盐的mPGES-1抑制剂；和包含上述通式(1)所示的化合物或其盐的PGE2生物合成抑制剂。从另一观点出发，通过本专利技术，可提供包含上述通式(1)所示的化合物或生理学上可允许的盐作为有效成分的药物。上述药物可用于例如炎症、疼痛、风湿、变形性关节症、发热、阿尔茨海默病、多发性硬化症、动脉硬化、青光眼等高眼压症、缺血性视网膜疾病、全身性硬皮症、大肠癌等恶性肿瘤、或者PGE2产生抑制示出有效性的疾病的预防和/或治疗。此外，通过本专利技术，提供用于上述mPGES-1抑制剂、上述PGE2生物合成抑制剂、或上述药物的制备的上述通式(1)所示的化合物或其盐的用途；抑制包括人在内的哺乳类动物的生物体内mPGES-1的方法，其是包括将有效量的上述通式(1)所示的化合物或生理学上可允许的盐对包括人在内的哺乳类动物给药的工序的方法；抑制包括人在内的哺乳类动物的生物体内PGE2的生物合成的方法，其是包括将有效量的上述通式(1)所示的化合物或生理学上可允许的盐对包括人在内的哺乳类动物给药的工序的方法；和通过抑制包括人在内的哺乳类动物的生物体内PGE2的生物合成而促进其它前列腺素类物质的产生的方法，其是包括将有效量的上述通式(1)所示的化合物或生理学上可允许的盐对包括人在内的哺乳类动物给药的工序的方法。专利技术效果通过本专利技术提供的上述通式(1)所示的化合物或其盐对mPGES-1发挥强抑制作用，可抑制PGE2的生物合成，因此，作为用于例如炎症、疼痛、风湿、本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式(1)所示的化合物或其盐，[化1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.29 JP 2015-212920;2016.04.11 JP 2016-078691.下述通式(1)所示的化合物或其盐，[化1]式中，X表示羰基或磺酰基；R1表示氢原子、卤素原子、烷基、烷酰基、氰基、或羧基；R2表示烷基、任选具有取代基的碳环基、或任选具有取代基的杂环基；R3表示氢原子、或在苯环上取代的1至3个取代基(该取代基选自卤素原子、烷基(该烷基任选被卤素原子取代)、和烷氧基(该烷氧基任选被卤素原子取代))；R4和R5各自独立地表示氢原子、卤素原子、或烷基；R6表示烷基(该烷基任选被羟基、卤素原子或烷氧基取代)、或烷氧基。2.权利要求1所述的通式(1)所示的化合物或其盐，其中，X为羰基。3.权利要求1或2所述的通式(1)所示的化合物或其盐，其中，R6为支链C1-6烷基(该烷基任选被C1-6烷氧基取代)。4.权利要求1至3中任一项所述的通式(1)所示的化合物或其盐，其中，R4和R5均为氢原子。5.权利要求1至4中任一项所述的通式(1)所示的化合物或其盐，其中，R3为被1个或2个卤素原子或任选被卤素原子取代的烷基。6.权利要求1至5中任一项所述的通式(1)所示的化合物或其盐，其中，R1为氢原子、烷基、或氰基。7.权利要求1至6中任一项所述的通式(1)所示的化合物或其盐，其中，R2为任选具有取代基的饱和或部分饱和的单环性3~7元环状烃基、任选具有取代基的苯基、任选具有取代基的饱和或部分饱和的单环性3~7元杂环基(该杂环基包含1至3个成环杂原子)、或任选具有取代基的单环性芳族杂环基(该杂环基包含1至3个成环杂原子)。8.权利要求1至7中任一项所述的通式(1)所示的化合物或其盐，其中，R2为任选具有取代基的苯基、或任选具有取代基的吡啶基。9.权利要求1所述的通式(1)所示的化合物或其盐，其为N-(4-氯-3-{4-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]—6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基}-2-氟苄基)异丁酰胺、N-(3-{4-[6-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-3-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基}-4-(三氟甲基)苄基)异丁酰胺、N-(3-{6-氧代-4-[6-(2-丙氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,6-二氢嘧啶-2-基}-4-(三氟甲基)苄基)异丁酰胺、N-(4-氯-3-{4-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基}-2-氟苄基)异丁酰胺、N-(4-氯—2-氟-3-{6-氧代-4-[5-(三氟甲基)吡啶-...

【专利技术属性】
技术研发人员：冈田亮，中野洋一，能势卓，西本恭博，前田智史，
申请(专利权)人：ASKA制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP