包封烟酰胺的胶束、以及含有包封烟酰胺的胶束的妊娠高血压综合征治疗用组合物制造技术

本发明专利技术课题为提供控制胎盘通过性的妊娠高血压综合征治疗用的组合物。提供一种粒径为25～100nm的包封烟酰胺的胶束。通过控制包封烟酰胺的胶束的粒径，可以控制胎盘通过性，抑制向胎儿的转移，同时可以将包封烟酰胺的胶束向胎盘蓄积。进一步，通过给药包封烟酰胺的胶束，在妊娠高血压综合症中发挥更优异的血压降低效果。低效果。低效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包封烟酰胺的胶束、以及含有包封烟酰胺的胶束的妊娠高血压综合征治疗用组合物
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][0001]本专利技术涉及用于治疗具有降低胎盘渗透性的妊娠高血压综合征治疗的组合物。
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技术介绍
][0002]妊娠20周后发病的高血压称为妊娠高血压。通常，妊娠成立后血压缓慢下降，怀孕20周后向分娩缓慢上升。当其在妊娠少于20周时具有高血压时，其将称为高血压合并妊娠。妊娠高血压还有时伴有蛋白尿和浮肿。在怀孕期间伴随高血压发生的症状统称为妊娠高血压综合征。妊娠高血压综合征分类为妊娠高血压、妊娠高血压肾病、加重型妊娠高血压肾病，如果妊娠高血压综合征重症化，引起癫痫、脑出血、肝功能障碍、HELLP综合征、肾功能障碍、神经障碍、血液凝固障碍、胎儿发育不全、胎盘早期剥离这样的合并症。
[0003]诊断为妊娠高血压综合征的情形下，通过安静、食疗法等观察经过，在没有发现改善的情形下进行给药降压药。另一方面，降压药有可能引起胎儿低氧、低营养，导致发育不良。因此，必须在医生的管理下慎重地进行降压药的给药。另外，由于致畸性的问题，对孕妇禁忌的药剂较多，即使是可以使用的药剂，也存在其效果不充分的情形。
[0004]即使进行降压药的给药也不能得到充分的治疗效果，在母体和胎儿发生生命危险性的情形下，有时也会通过剖腹产和诱发分娩来选择中断妊娠。通过中断妊娠，妊娠高血压综合征的症状通常会恢复，但在重症化的情形下，产后也会持续高血压和蛋白尿等症状。随着新生儿集中治疗的进步，早期出生的低体重儿的生存率也在提高，但也有成长后后遗症发病的情况，希望确立妊娠高血压综合征的治疗方法。
[0005]已知烟酰胺抑制环状ADP核糖的合成酶ADP核糖环化酶，抑制由内皮素
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1)和血管紧张素II(AngII)引起的血管收缩。另外，据报告，烟酰胺没有致畸性和致癌性(非专利文献1:Diabetologia(2000)vol.43(11),1337
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45)。另外，烟酰胺也作为维生素药剂对妊娠给药，正进行开发妊娠高血压综合征的治疗或预防药(专利文献1:特开2015
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30721号公报)。[现有技术文献][专利文献][0006][专利文献1]特开2015
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30721号公报[非专利文献][0007][非专利文献1]Diabetologia(2000)vol.43(11),1337
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45[非专利文献2]Macromol.Biosci.(2020)(20)1900161[非专利文献3]H.Cabral et.al.,Nat.Nanotech.6(2011)815
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823[非专利文献4]K.Shintaku et.al.,DrugMetab.Dispos.37(2009)962[非专利文献5]J.R.Huston et.al.,Clin.Pharmacol.Ther.90(2011)67[非专利文献6]M.Nagai et.al.,Drug Metab.Dispos.41(2013)2124[非专利文献7]F.Li et.al.,PNAS(2016),vol.113,No.4713450
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技术实现思路
][专利技术要解决的课题][0008]作为妊娠高血压综合征的治疗药，正在进行开发含有烟酰胺的治疗药。有报告称，烟酰胺以确认对人的致畸性和致癌性的安全性的量,降低孕妇的血压。但是，在对孕妇给药的情形下，通过胎盘作用于胎儿的情形下的影响，不仅需要进行致畸性和致癌性，还需要进行神经毒性等多方面的评价。因此，希望开发降低胎盘通过性，并且靶向作用部位的药剂。[用于解决课题的手段][0009]本专利技术人等对药剂的胎盘通过性进行了深入研究，结果发现,通过改变亲水性聚合物或疏水性聚合物的结构并控制纳米粒子的大小，可以抑制胎盘通过性。另外，抑制胎盘通过性的结果，发现纳米粒子向胎盘蓄积，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及如下:
[0010][1]包封烟酰胺的胶束，其是由烟酰胺结合在氨基酸侧链的聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物形成，其中，前述胶束在通过动态光散射法测定的情形时粒径为25～100nm。[2]项目1所述的胶束，其中，前述聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物含有赖氨酸作为氨基酸嵌段。[3]项目1或2所述的胶束，其中，前述聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物为聚乙二醇
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聚氨基酸嵌段共聚物。[4]项目1～3的任一项所述的胶束，其中，烟酰胺通过羧甲基马来酸酐反应性基团，结合到氨基酸侧链上。[5]项目1～4的任一项所述的胶束，其中，前述聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物为以下表示的化合物:[化1](式中，a＝45～2000、b＝0～20、c＝0～39以及d＝1～40)。[6]项目1～5的任一项所述的胶束，其中，前述包封烟酰胺的胶束的粒径为30～50nm。[7]组合物，含有项目1～6的任一项所述的胶束。[8]项目7所述的组合物，其为妊娠中高血压的治疗或预防用的组合物。[9]项目8所述的组合物，其中，妊娠中的高血压为妊娠高血压综合征、以及由妊娠
高血压综合征引起的流产、早产、和/或子宫内胎儿发育不全。[10]项目7～9的任一项所述的组合物，其降低向胎儿的移动性。[11]项目7～10的任一项所述的组合物，其是胎盘靶向化组合物。[12]用于妊娠高血压治疗的包封烟酰胺的胶束的制造方法，所述方法包括如下工序:使烟酰胺与在氨基酸侧链上包含羧甲基马来酸酐反应基团的聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物反应的工序；纯化搭载了烟酰胺的聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物的工序；将搭载了烟酰胺的聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物溶解在极性溶剂中的工序；使用分级分子量3500～16000的透析膜进行超滤，取得通过动态光散射法测定时具有25～100nm的粒径的胶束的工序。[13]项目12所述的方法，其中，在前述氨基酸侧链上含有羧甲基马来酸酐反应基团的聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物为下式表示:[化2](式中，a＝45～2000、b＝0～20、以及c＝1～60)。[14]项目1～6的任一项所述的胶束，用于妊娠中高血压的治疗或预防中的用途。[15]项目1～6的任一项所述的胶束，用于妊娠高血压综合征、流产、早产、和/或子宫内胎儿发育不全的治疗或预防中的用途。[16]项目14或15所述的胶束，介导向胎儿的移动性降低。[17]项目14或15所述的胶束，介导向胎盘的蓄积。[18]治疗或预防妊娠中受试者的高血压的方法，所述方法包括对前述受试者给药项目1～6的任一项所述的胶束。[19]治疗或预防对于妊娠中患有高血压的受试者的妊娠高血压综合征、流产、早产、和/或子宫内胎儿发育不全的方法，所述方法包括对前述受试者给药项目1～6的任一项所述的胶束。
[20]项目18或19所述的方法，其介导向胎儿的移动性降低。[21]项目18或19所述的方法，其介导向胎盘的蓄积。[22]项目1～6的任一项所述的胶束在制备治疗或预防妊本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包封烟酰胺的胶束，其是由烟酰胺结合在氨基酸侧链的聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物形成，其中，前述胶束在通过动态光散射法测定的情形时粒径为25～100nm。2.权利要求1所述的胶束，其中，前述聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物含有赖氨酸作为氨基酸嵌段。3.权利要求1或2所述的胶束，其中，前述聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物为聚乙二醇
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聚氨基酸嵌段共聚物。4.权利要求1～3的任一项所述的胶束，其中，烟酰胺通过二羧酸酐反应性基团结合到氨基酸侧链上。5.权利要求1～4的任一项所述的胶束，其中，前述聚醚
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聚氨基酸嵌段共聚物为以下表示的化合物:[化1]式中，a＝45～2000、b＝0～20、c＝0～39以及d＝1～40。6.权利要求1～5的任一项所述的胶束，其中，前述包封烟酰胺的胶束的粒径为30～50nm。7.组合物，含有权利要求1～6的任一项所述的胶束。8.权利要求7所述的组合物，其为妊娠中高血压的治疗或预防用的药物组合物。9.权利要求8所述的组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：ASKA制药株式会社，
类型：发明
国别省市：