粉末鼻腔给药制剂制造技术

本发明专利技术制备一种粉末鼻腔给药制剂，其含有平均粒径50～300μm的粒状甾体激素类作为有效成分。所述粉末鼻腔给药制剂还可以含有水溶性高分子(特别是具有羟烷基的纤维素等水溶性多糖类)。所述粒状甾体激素类可以包含或由睾酮和/或其衍生物形成。所述水溶性高分子可以是粒状。相对于所述粒状甾体激素类1重量份，所述水溶性高分子的比例可以为约1～50重量份。所述粉末鼻腔给药制剂可以是将甾体激素类的C

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】粉末鼻腔给药制剂
本专利技术涉及一种粉末鼻腔给药制剂，其含有对治疗老年男性性腺功能减退综合征(LOH综合征)有效的睾酮等甾体激素类。
技术介绍
老年男性性腺功能减退综合征(LOH综合征)呈现认知障碍、睡眠障碍和内脏脂肪增加等各种症状和体征，由于LOH综合征与血中睾酮浓度降低有关，因此认为补充睾酮(17β-羟基-3-氧代-4-雄烯)是有效的。以往的睾酮补充疗法用制剂主要是注射剂和透皮制剂。作为这些制剂的问题点，对于注射剂来说，给药部位产生疼痛并且需要到医院去施用，国外的植入剂也有同样的缺点。另外，对于透皮制剂来说，存在以下问题：对接触了涂布部位的家族成员等的污染、产生皮炎和/或二氢睾酮(DHT)增加。在任一种方法下，由于给药后睾酮浓度立即升高至非生理浓度，因此可能产生各种副作用。另外，对于以睾酮为有效成分的滴鼻剂(液体制剂)来说，为了利用作为经粘膜吸收的特征的速效性，尝试了减小睾酮的粒径以改善体内吸收的方法。日本特开平11-130659号公报(专利文献1)公开了一种水性混悬药物组合物，其含有作为有效量的药物的睾酮、以及作为助悬剂的约0.05～5％w/w的结晶纤维素·羧甲基纤维素钠(AvicelRC)，其中，药物颗粒的形状为粒径10nm～10μm的球形，其物理稳定性得到改善。在实施例中，使用0.1～3μm的睾酮。但是，对于含有这种小粒径睾酮的液体制剂来说，虽然生物体内的吸收得到改善，但是在睾酮补充疗法中被美国食品药品管理局(FDA)视为标准的睾酮的最高血药浓度(Cmax)超过15ng/ml。例如，在美国对用于睾酮补充疗法的药物“AVEED”也设定了相同的标准。进而，睾酮的平均血药浓度(Cavg)超过被视为成年男性的血浆睾酮水平(正常范围)的2.01～7.5ng/ml(日本泌尿器学会杂志95：751-760，2004)，担心发生意外的副作用。尤其是血中睾酮浓度的急剧上升会导致随后血中睾酮浓度的急剧下降，据说还会引起多血症、前列腺特异性抗原(PSA)上升、尿潴留、男子乳腺发育和睡眠呼吸暂停等副作用。另一方面，日本特表2012-526726号(专利文献2)公开了一种含有治疗剂的可吸入的干粉药物制剂，其中，所述治疗剂中的至少一部分以游离碱形式存在，所述治疗剂包含粒度分布为约5～250μm的颗粒。在该文献中，作为专利技术的课题，记载了能够设计可吸入药物制剂以使药代动力学特征更符合临床要求的必要性。具体地，该文献中记载了通过在偏头痛患者中引起血药浓度的早期高峰来快速缓解初期症状、以及经时维持高的血药浓度来防止复发。在实施例中，作为鼻腔用干粉制剂，制备了作为偏头痛治疗药的舒马普坦或佐米曲普坦的干粉制剂(粒度为15μm的游离碱单品，粒度为15μm的游离碱和粒度为38～100μm的游离碱的混合品)。另外，在实施例中，评价了格拉司琼干粉制剂的味道，但是未公开格拉司琼的粒度。进而，该文献公开了干粉制剂可以不具有载体或者可以是载体和任选一种以上赋形剂与治疗剂的混合物。该文献例示了大量的载体和赋形剂，但是在实施例中没有提及载体和赋形剂。另外，日本特开平9-291025号公报(专利文献3)公开了一种粉末鼻腔给药组合物，其包含药物、羟丙基纤维素等具有吸水性和凝胶形成性的基剂、和结晶纤维素等具有吸水性和水难溶性的基剂。该文献的目的是改善药物的吸收性，并增加水溶性药物、脂溶性高的药物以外的药物、或非肽和/或蛋白质性药物的最高血药浓度。关于所述药物的粒径，该文献公开了优选90重量％以上的颗粒的粒径为10～350μm，但是实施例中的粒径是不清楚的。在实施例中，作为上述药物，使用了作为消炎甾体的丙酸倍氯米松、作为止吐药的甲氧氯普胺、作为促黄体生成肽激素的醋酸亮丙瑞林、作为肽激素的鲑降钙素。如上所述，在现有技术中，如专利文献1所示，目前，以减小睾酮的粒径为前提，从各种观点出发研究了睾酮补充疗法用药物的开发，但还未尝试通过调节睾酮的粒径而将血浆睾酮水平控制在正常范围(特别是对于粉末滴鼻制剂)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开平11-130659号公报(权利要求1和6，实施例3)专利文献2：日本特表2012-526726号公报(权利要求1，段落[0002]、[0003]、[0131]～[0134]、[0156]、[0178]，实施例)专利文献3：日本特开平9-291025号公报(权利要求1，段落[0019]、[0022]、[0048]，实施例)
技术实现思路
专利技术要解决的课题因此，本专利技术的目的是提供一种粉末鼻腔给药制剂，其可以在将睾酮等甾体激素类的血药浓度长时间控制在特定范围内。本专利技术的另一目的是提供一种粉末鼻腔给药制剂，其可以抑制血药浓度的急剧上升并减少给药频率和副作用。本专利技术的再一目的是提供一种粉末鼻腔给药制剂，其可以将睾酮的最高血药浓度(Cmax)控制在成年男性的血浆睾酮水平，并且可以将睾酮的平均血药浓度(Cavg)调节在成年男性的血浆睾酮水平。解决课题的手段本专利技术人等为了实现上述课题，进行了深入研究，结果发现，通过将作为粉末鼻腔给药制剂的有效成分的粒状载体激素类的平均粒径调节至50～300μm，可将睾酮等甾体激素类的血药浓度长期控制在特定范围，至此完成了本专利技术。即，本专利技术的粉末鼻腔给药制剂含有平均粒径为50～300μm的粒状甾体激素类作为有效成分。上述粉末鼻腔给药制剂还可以含有水溶性高分子(特别是具有羟烷基的纤维素等水溶性多糖类)。上述水溶性高分子可以不含结晶纤维素或羧甲基纤维素钠。上述水溶性高分子可以是粒状。上述甾体激素类可以包含(或者由)雄激素(特别是睾酮和/或其衍生物)形成。上述水溶性高分子的比例相对于1重量份的上述粒状甾体激素类，可以为约1～50重量份。上述粉末鼻腔给药制剂可以是将甾体激素类的最高血药浓度(Cmax)调节至15ng/ml以下的粉末鼻腔给药制剂。粉末鼻腔给药制剂也可以是将甾体激素类的平均血药浓度(Cavg)调节至2～7.5ng/ml的粉末鼻腔给药制剂。专利技术效果在本专利技术中，由于作为粉末鼻腔给药制剂的有效成分的粒状甾体激素类的平均粒径被调整为50～300μm，因此，可将睾酮等甾体激素类的血药浓度长期控制在特定范围内。因此，可抑制血药浓度的急剧上升以及减少给药频率和副作用，例如，每日2次给药也可以减少副作用。特别地，通过组合作为甾体激素类的睾酮和特定的水溶性高分子，可以将睾酮的最高血药浓度(Cmax)控制在15ng/ml以下，并且可以将甾体激素类的平均血药浓度(Cavg)控制在2～7.5ng/ml。附图说明[图1]图1是示出参考例1和2得到的各粉末鼻腔给药制剂的血浆睾酮浓度的经时变化的图。[图2]图2是示出实施例1～2和参考例3得到的各粉末鼻腔给药制剂的血浆睾酮浓度的经时变化的图。[图3]图3是示出实施例3～5和参考例4得到的各粉末鼻腔给药制剂的血浆睾酮浓度的经时变化的图。[图4]图4是示出实施例6～8得到的各粉末鼻腔给药制剂的血浆睾酮浓度的经时变化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.粉末鼻腔给药制剂，其含有平均粒径50～300μm的粒状甾体激素类作为有效成分。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171127 JP 2017-2271331.粉末鼻腔给药制剂，其含有平均粒径50～300μm的粒状甾体激素类作为有效成分。


2.权利要求1所述的粉末鼻腔给药制剂，其还含有水溶性高分子。


3.权利要求2所述的粉末鼻腔给药制剂，其中，水溶性高分子含有水溶性多糖类。


4.权利要求3所述的粉末鼻腔给药制剂，其中，水溶性多糖类含有具有羟烷基的纤维素。


5.权利要求2～4任一项所述的粉末鼻腔给药制剂，其中，水溶性高分子不含结晶纤维素和羧甲基纤维素钠。


6.权利要求2～5任一项所述的粉末鼻腔给药制剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：凑宏一，藤泽知弥，清水贤治，齐藤教久，矢岛弘也，佐佐木和广，
申请(专利权)人：ASKA制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP