芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物、药物制剂及制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物、药物制剂及制备方法与应用，其中，芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物的母核如式I所示:

Aromatic heterocyclic vinyl pyrazolium pyrimidines, pharmaceutical preparations, preparation methods and Applications

The invention discloses an aromatic heterocyclic vinyl pyrazolium pyrimidine compound, a pharmaceutical preparation and a preparation method and application thereof. The mother nucleus of the aromatic heterocyclic vinyl pyrazolium pyrimidine compound is shown in formula I.

【技术实现步骤摘要】
芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物、药物制剂及制备方法与应用
本专利技术涉及抗菌类化合物领域，具体涉及芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物、药物制剂及制备方法与应用。
技术介绍
杂环化合物已成为有机和药物化学研究的重要组成部分。大多数市售药物是在杂环支架上构建的，这些支架是负责所需药理活性的药物的核心部分。多年来，这些杂环化合物已通过多种改进的合成方法合成.此外，这些化合物也是合成具有生物学重要性的几种稠合杂环化合物的重要中间体来源.这些稠合杂环化合物在生物过程中起主要作用。它们存在于各种各样的药物，抗生素，维生素，天然产物和许多其他生物分子中。此外，含氮稠合杂环化合物已引起广泛关注，并出现在各种生物活性天然产物，药物，有机材料，染料和农用化学品中。吡唑和嘧啶类衍生物是具有广泛生物学活性的结构骨架，事实上，通过将这两种杂环骨架通过杂环融合设计得到的吡唑并嘧啶衍生物也具有广泛的生物活性。吡唑并[4,3-d]嘧啶，作为吡唑并嘧啶的同分异构体，是一个由吡唑环和嘧啶环组成的稠合杂环，在生物学以及药物化学领域受到了广泛关注。吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物已经被证实有许多药理学活性，包括抗肿瘤，抗炎，抗感染，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷拮抗剂以及细胞分裂素拮抗剂等。因此，对吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物进行结构改造和修饰，对筛选出有显著抗肿瘤、抗炎等活性的新型化合物具有重要意义。正是由于这种广泛的生物活性存在，大量的杂环拼合嘧啶衍生物被相继合成。目前已知的几种稠合嘧啶衍生物，如噻吩并嘧啶，吡咯并嘧啶，噻唑并嘧啶和咪唑并嘧啶已显示出良好的抗菌活性。基于，吡唑并嘧啶骨架的结构修饰具有重要潜在的药用价值，因此，合成一种苯乙烯基吡唑并嘧啶类化合物，提供一种高效抗菌药物，对于开发杀菌、抗炎药物的意义重大。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于合成一种高效抗菌、抗炎的苯乙烯基吡唑并嘧啶类化合物，用于开发一种能够杀菌、抗炎药物。本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物，化合物的结构如式I所示：其中，R2和R3选自氢、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、哌嗪基、取代哌嗪基、苯基取代苯基中的任一一种基团。优选地，化合物的结构如式II所示：其中，R4选自氢、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、哌嗪基、取代哌嗪基、苯基取代苯基中的任一一种基团；X＝C、N、O或S；n＝1或2。优选地，化合物的结构如式III所示：其中，R5、R6、R7选自H、卤素、C1-C5烷基、硝基、C1-C3烷氧基、苯基、苯氧基、羟基、乙酰胺基、三氟甲基中的任一一种基团；X＝O或C，Y＝N或C；m＝1或2；n＝0、1或2。优选地，所述芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物的制备方法如下：将芳香杂环基丙烯酸和氨基吡唑中间体1加入到反应器中，EDCI和HOBt催化缩合反应，制得中间体2；中间体2在碱性条件下，进行关环缩合，制得相应中间体3；中间体3用过量三氯氧磷发生氯化反应，制得关键的中间体4；中间体4和相应胺的衍生物进行取代反应即得式I化合物。本专利技术同时公开上述芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物的制备方法，制备方法如下：中间体1将芳香杂环基丙烯酸和氨基吡唑中间体1加入到反应器中，EDCI和HOBt催化缩合反应，制得中间体2；中间体2在碱性条件下，进行关环缩合，制得相应中间体3；中间体3用过量三氯氧磷发生氯化反应，制得关键的中间体4；中间体4和相应胺的衍生物进行取代反应即得芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物，反应过程如下：其中，优选地，所述芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物的制备方法如下：S1、将1-10ml二氯甲烷、0.362-3.62mmol芳香杂环基丙烯酸、0.54-5.4mmolEDCI、0.54-5.4mmolHOBt，加入反应器中，室温搅拌25-35min后，加入0.362-3.62mmol中间体1以及0.3-3ml的三乙胺，室温搅拌5-10h，TLC监控至反应完全，反应完成后，反应液浓缩至干，加入大量水，搅拌，抽滤，水洗，干燥，得白色固体，即为中间体2粗品，中间体2粗品重结晶后得到中间体2；其中，芳香杂环基丙烯酸为：2-呋喃丙烯酸、2-吡啶丙烯酸中的任一一种化合物；S2、依次将2-200ml的无水乙醇、1.58-158mmol金属钠加入到反应器中，干燥条件下，搅拌至金属钠溶解，得到乙醇钠溶液后，加入0.165-16.5mmol中间体2，隔绝湿气条件下，回流搅拌反应6-12h，TLC监控至反应完全，浓缩部分乙醇，稀盐酸调节反应液pH＝3-4后，析出白色固体，过滤，洗涤，干燥，即得中间体3；S3、反应瓶中，依次加入干燥0.175-17.5mmol中间体2、0.5-5mlPOCl3，隔绝湿气条件下，反应6-12h，TLC监控反应，反应完成后，冷却至室温，然后将反应溶液倾入约5-500g冰水混合物中，充分搅拌待碎冰完全消失，用乙酸乙酯萃取，有机层用水，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，浓缩至干，即得中间体4；S4、依次将0.33-3.3mmol中间体4、1-10ml异丙醇、0.33-3.3mmol相应胺的衍生物加入到反应器中，回流反应6-12h，TLC监控，反应完成后，冷却至室温，经分离纯化后，即得芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物。优选地，所述步骤S4中相应胺的衍生物为以下胺化物中的任一一种化合物：吗啉、2-氯苯乙胺、2-氯苄胺、2-甲氧基苄胺、3-甲氧基苄胺、4-甲氧基苄胺、4-溴苄胺、4-氟苄胺、4-甲氨基吡啶、N-吗啉基苯胺、糠胺、异丙胺、仲丁胺、4-三氟甲基苄胺、正丁胺。本专利技术同时公开一种以芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物为活性化合物的药物制剂，添加药剂学中能够接受的辅料，将活性化合物制备成片剂、胶囊剂、锭剂、注射剂、悬浮剂、栓型、软膏剂中的一种或多种剂型。优选地，所述辅料包括赋形剂和载体，所述赋形剂包括碳酸钙、磷酸钙、糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇中的一种或多种组合物，载体包括稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种组合物。优选地，所述药物制剂中活性化合物的剂量为0.01-500mg/kg。优选地，所述药物制剂中活性化合物的剂量为250mg/kg。本专利技术同时将上述药物制剂应用在制备抗炎药物中。本专利技术相比现有技术具有以下优点：1、制备工艺简单、操作方便；2、具有良好的抗炎活性，在各种急慢性炎症的治疗中体现出良好的应用前景，在对如脓毒血症等急性炎症和以Ⅱ型糖尿病、阿尔海默茨病和动脉粥样硬化症为代表的慢性炎症的治疗中体现了良好的应用潜力。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1(E)-4-(5-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)吗啉(结构如式Ⅰ-1所示)的制备：1.1、中间体2的制备：制备方法：反应瓶中加入二氯甲烷10ml，2-呋喃丙烯酸(0.5g，3.62mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，5.43mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt,5.43mmol),本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物，其特征在于，化合物的结构如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物，其特征在于，化合物的结构如式I所示：其中，R2和R3选自氢、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、哌嗪基、取代哌嗪基、苯基取代苯基中的任一一种基团。2.根据权利要求1所述的芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物，其特征在于，化合物的结构如式II所示：其中，R4选自氢、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、哌嗪基、取代哌嗪基、苯基取代苯基中的任一一种基团；X＝C、N、O或S；n＝1或2。3.根据权利要求1所述的芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物，其特征在于，化合物的结构如式III所示：其中，R5、R6、R7选自H、卤素、C1-C5烷基、硝基、C1-C3烷氧基、苯基、苯氧基、羟基、乙酰胺基、三氟甲基中的任一一种基团；X＝O或C，Y＝N或C；m＝1或2；n＝0、1或2。4.根据权利要求1-3任一项所述的芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物，其特征在于，所述芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物的制备方法如下：将芳香杂环基丙烯酸和氨基吡唑中间体1加入到反应器中，EDCI和HOBt催化缩合反应，制得中间体2；中间体2在碱性条件下，进行关环缩合，制得相应中间体3；中间体3用过量三氯氧磷发生氯化反应，制得关键的中间体4；中间体4和相应胺的衍生物进行取代反应即得所述芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物。5.一种制备如权利要求1-3任一所述的芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物的方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：中间体1将芳香杂环基丙烯酸和氨基吡唑中间体1加入到反应器中，EDCI和HOBt催化缩合反应，制得中间体2；中间体2在碱性条件下，进行关环缩合，制得相应中间体3；中间体3用过量三氯氧磷发生氯化反应，制得关键的中间体4；中间体4和相应胺的衍生物进行取代反应即得芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物，反应过程如下：其中，6.根据权利要求5所述的芳香杂环乙烯基吡唑并嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：S1、将1-10ml二氯甲烷、0.362-3.62mmol芳香杂环基丙烯酸、0.54-5.4mmolEDCI、0.54-5.4mmolHOBt，加入反应器中，室温搅拌25-35min后，加入0.362-3.62mmol中间体1以及0.3-3ml的三乙胺，室温搅拌5-10h，TLC监控至反应完全，反应完成后，反应液浓缩至干，...

【专利技术属性】
技术研发人员：石静波，刘新华，王宝石，陈刘赠，黄馨，汤文建，刘明明，
申请(专利权)人：安徽医科大学，
类型：发明
国别省市：安徽,34