【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有低重复核苷酸序列的编码富含脯氨酸和丙氨酸残基的重复氨基酸序列的核酸本专利技术涉及包含编码富含脯氨酸/丙氨酸的氨基酸重复序列的低重复核苷酸序列的核酸分子。编码的多肽包含形成无规卷曲的重复氨基酸序列。包含所述低重复核苷酸序列的核酸分子还可以包含编码生物学或药理学活性蛋白的核苷酸序列。此外，本专利技术提供了鉴定包含所述低重复核苷酸序列的所述核酸分子的选择手段和方法。本专利技术还涉及制备所述核酸分子的方法。本文还提供了使用本文提供的核酸分子制备编码的多肽或具有编码的多肽的药物缀合物的方法。药物缀合物可以包含生物学或药理学活性蛋白或小分子药物。本文还提供了包含此类核酸分子的载体和宿主。形成无规卷曲的多肽在现有技术中是已知的。例如，WO2008/155134公开了包含至少约100个氨基酸残基并且由脯氨酸、丙氨酸和丝氨酸(PAS)残基组成的氨基酸序列的蛋白质。形成无规卷曲构象的氨基酸序列可以包含多个氨基酸重复。这些重复可以由至少3至30个或更多个氨基酸残基组成。WO2011/144756公开了包含仅由脯氨酸和丙氨酸(PA)残基组成的重复氨基酸序列的多肽。这些多肽也形成无规卷曲...
【技术保护点】
1.核酸分子，其中所述核酸分子包含编码由脯氨酸、丙氨酸和任选的丝氨酸组成的多肽的核苷酸序列，其中所述核酸的核苷酸序列的长度为至少300个核苷酸，其中所述核苷酸序列具有低于50,000的核苷酸重复分数(NRS)，其中根据以下公式确定所述核苷酸重复分数(NRS)：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.22 EP 15202093.91.核酸分子，其中所述核酸分子包含编码由脯氨酸、丙氨酸和任选的丝氨酸组成的多肽的核苷酸序列，其中所述核酸的核苷酸序列的长度为至少300个核苷酸，其中所述核苷酸序列具有低于50,000的核苷酸重复分数(NRS)，其中根据以下公式确定所述核苷酸重复分数(NRS)：其中Ntot为所述核苷酸序列的长度，n为所述核苷酸序列内的重复的长度，以及fi(n)是长度为n的所述重复的频率，其中如果有一种以上长度为n的重复，则k(n)是所述长度为n的重复的所述不同序列的数目，否则对于所述长度为n的重复，k(n)为1。2.如权利要求1所述的核酸分子，其中所述编码的多肽由脯氨酸和丙氨酸组成。3.如权利要求2所述的核酸分子，其中所述脯氨酸残基占所述编码的多肽的大于约10％且小于约75％。4.如权利要求1所述的核酸分子，其中所述编码的多肽由脯氨酸、丙氨酸和丝氨酸组成。5.如权利要求4所述的核酸分子，其中所述脯氨酸残基占所述编码的多肽的大于4％且小于40％。6.如权利要求1至5中任一项所述的核酸分子，其中所述核苷酸重复分数(NRS)低于100。7.如权利要求1至6中任一项所述的核酸分子，其中所述核苷酸重复分数(NRS)低于50。8.如权利要求1至7中任一项所述的核酸分子，其中所述核苷酸重复分数(NRS)低于35。9.如权利要求1至8中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸的核苷酸序列的长度为至少900个核苷酸。10.如权利要求1至9中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子具有增强的遗传稳定性。11.如权利要求1至10中任一项所述的核酸分子，其中所述核苷酸序列包含所述重复，其中所述重复具有最大长度nmax，其中根据以下公式确定nmax：并且其中Ntot为所述核苷酸序列的长度。12.如权利要求1至11中任一项所述的核酸分子，其中所述重复具有约14、15、16或17个核苷酸至约55个核苷酸的最大长度。13.如权利要求1至12中任一项所述的核酸分子，其中所述编码的多肽包含具有多个氨基酸重复的重复氨基酸序列，其中不超过9个连续氨基酸残基为相同的，并且其中所述多肽形成无规卷曲。14.如权利要求1至3和6至13中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子选自：(a)包含选自以下的至少一个核苷酸序列的核酸分子：SEQIDNO：28、SEQIDNO：29、SEQIDNO：30、SEQIDNO：31、SEQIDNO：32、SEQIDNO：33、SEQIDNO：34、SEQIDNO：35、SEQIDNO：36、SEQIDNO：37、SEQIDNO：87、SEQIDNO：88、SEQIDNO：89、SEQIDNO：90、SEQIDNO：91、SEQIDNO：92、SEQIDNO：93、SEQIDNO：94、SEQIDNO：95、SEQIDNO：96、SEQIDNO：97、SEQIDNO：98、SEQIDNO：99、SEQIDNO：100、SEQIDNO：101、SEQIDNO：102、SEQIDNO：103、SEQIDNO：104、SEQIDNO：105、SEQIDNO：106、SEQIDNO：107、SEQIDNO：108、SEQIDNO：109、SEQIDNO：110、SEQIDNO：111、SEQIDNO：112、SEQIDNO：113、SEQIDNO：114、SEQIDNO：115、SEQIDNO：116、SEQIDNO：117、SEQIDNO：118、SEQIDNO：119、SEQIDNO：120、SEQIDNO：121、SEQIDNO：122、SEQIDNO：192和SEQIDNO：193；(b)包含由以下组成的核苷酸序列的核酸分子：SEQIDNO：42、SEQIDNO：43、SEQIDNO：44、SEQIDNO：45、SEQIDNO：153、SEQIDNO：154、SEQIDNO：155、SEQIDNO：156、SEQIDNO：157、SEQIDNO：158、SEQIDNO：159、SEQIDNO：160、SEQIDNO：161、SEQIDNO：162、SEQIDNO：163、SEQIDNO：164、SEQIDNO：165、SEQIDNO：166、SEQIDNO：167、SEQIDNO：168、SEQIDNO：169、SEQIDNO：170、SEQIDNO：171、SEQIDNO：172和/或SEQIDNO：173；(c)在严紧条件下与(a)或(b)所限定的核苷酸序列的互补链杂交的核酸分子；(d)包含与(a)、(b)和(c)中任一项所限定的核苷酸序列具有至少66.7％同一性的核苷酸序列的核酸分子；以及(e)与(a)或(b)所限定的核苷酸序列由于遗传密码而简并的核酸分子。15.如权利要求1和4至13中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子选自：(a)包含选自以下的至少一个核苷酸序列的核酸分子：SEQIDNO：19、SEQIDNO：20、SEQIDNO：21、SEQIDNO：22、SEQIDNO：23、SEQIDNO：24、SEQIDNO：25、SEQIDNO：26、SEQIDNO：27、SEQIDNO：123、SEQIDNO：124、SEQIDNO：125、SEQIDNO：126、SEQIDNO：127、SEQIDNO：128、SEQIDNO：129、SEQIDNO：130、SEQIDNO：131、SEQIDNO：132、SEQIDNO：133、SEQIDNO：134、SEQIDNO：135、SEQIDNO：136、SEQIDNO：137、SEQIDNO：138、SEQIDNO：139、SEQIDNO：140、SEQIDNO：141、SEQIDNO：142、SEQIDNO：143、SEQIDNO：144、SEQIDNO：145、SEQIDNO：146、SEQIDNO：147、SEQIDNO：148、SEQIDNO：149、SEQIDNO：150、SEQIDNO：151、SEQIDNO：152、SEQIDNO：194和SEQIDNO：195；(b)包含选自以下的核苷酸序列的核酸分子：SEQIDNO：38、SEQIDNO：39、SEQIDNO：40、SEQIDNO：41、SEQIDNO：174、SEQIDNO：175、SEQIDNO：176、SEQIDNO：177、SEQIDNO：178、SEQIDNO：179、SEQIDNO：180、SEQIDNO：181、SEQIDNO：182、SEQIDNO：184、SEQIDNO：185、SEQIDNO：186、SEQIDNO：187、SEQIDNO：188、SEQIDNO：189、SEQIDNO：190和SEQIDNO：191；(c)在严紧条件下与(a)或(b)所限定的核苷酸序列的互补链杂交的核酸分子；(d)包含与(a)、(b)和(c)中任一项所限定的核苷酸序列具有至少56％同一性的核苷酸序列的核酸分子；以及(e)与(a)或(b)所限定的核苷酸序列由于遗传密码而简并的核酸分子。16.如权利要求1至15中任一项所述的核酸分子，其与编码生物学活性蛋白的核酸可操作地连接在同一阅读框中。17.如权利要求16所述的核酸分子，其中所述生物学活性蛋白为治疗有效蛋白。18.如权利要求16或17所述的核酸分子，其中所述生物学活性蛋白选自结合蛋白、抗体片段、细胞因子、生长因子、激素、酶、蛋白疫苗、肽疫苗、由多达50个氨基酸残基组成的肽或肽模拟物。19.如权利要求18所述的核酸分子，其中所述结合蛋白选自抗体、Fab片段、Fab′片段、F(ab′)2片段、单链可变片段(scFv)、(单)域抗体、抗体的分离的可变区(VL和/或VH区)、CDR、免疫球蛋白结构域、CDR-衍生的肽模拟物、凝集素、蛋白支架、纤连蛋白结构域、腱生蛋白结构域、蛋白A结构域、SH3结构域、锚蛋白重复结构域和脂质运载蛋白。20.如权利要求16至18中任一项所述的核酸分子，其中所述生物学活性蛋白选自白细胞介素1受体拮抗剂、瘦蛋白、酸性鞘磷脂酶、腺苷脱氨酶、α-半乳糖苷酶、α-1抗胰蛋白酶、α心房利钠肽、α-半乳糖苷酶、α-葡糖苷酶、α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、阿替普酶、安地普酶、糊精、糊精类似物、抗-HIV肽融合抑制剂、精氨酸脱亚胺酶、天冬酰胺酶、B结构域缺失的因子VIII、骨形态发生蛋白、缓激肽拮抗剂、B型利钠肽、Bouganin、生长激素、绒毛膜促性腺激素、CD3受体拮抗剂、CD19拮抗剂、CD20拮抗剂、CD40拮抗剂、CD40L拮抗剂、脑苷脂硫酸酯酶、凝血因子VIIa、凝血因子XIII、凝血因子IX、凝血因子X、补体成分C3抑制剂、补体成分5a拮抗剂、C-肽、CTLA-4拮抗剂、C-型利钠肽、防御素、脱氧核糖核酸酶I、EGFR受体拮抗剂、表皮生长因子、红细胞生成素、艾塞那肽-4、埃兹蛋白肽1、FcγIIB受体拮抗剂、成纤维细...
【专利技术属性】
技术研发人员：尤里·宾德尔，斯特凡·阿卡兹，阿恩·斯科拉，
申请(专利权)人：XL蛋白有限责任公司，慕尼黑科技大学，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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