一种盐酸伊托必利微片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸伊托必利微片及其制备方法，以及在仿制药一致性评价中的应用。本发明专利技术将盐酸伊托必利与各种辅料混合制粒和干燥后，与外加的崩解剂、润滑剂混合均匀，压制成直径不超过3MM的微片。这种微片可以填充胶囊，制备的盐酸伊托必利胶囊，其体外多条溶出曲线与原研品（产品名称：盐酸伊托必利片；商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTT LABORATORIES(M)SDN.BHD）一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品餐后具有生物等效趋势。

Itopride Hydrochloride Microtablets and Its Preparation Method

The invention discloses an itopride hydrochloride microchip and a preparation method thereof, as well as its application in conformity evaluation of generic drugs. The invention mixes itopride hydrochloride with various excipients for granulation and drying, and mixes with additional disintegrating agent and lubricant evenly, and presses the microchip with a diameter not exceeding 3MM. This microcapsule can be filled with capsules and prepared itopride hydrochloride capsules. Its dissolution curves in vitro are consistent with those of the original product (product name: itopride hydrochloride tablets; commodity name: lisu; specification: 0.05g; licensee: ABBOTT LABORATORIES (M) SDN.BHD). During the process of accelerated test and long-term stability test, there is no significant change in the related substances and the original food. There was a trend of bioequivalence.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸伊托必利微片及其制备方法
本专利技术涉及一种盐酸伊托必利微片及其制备方法，以及在仿制药一致性评价领域中的应用。
技术介绍
盐酸伊托必利（ItoprideHydrochloride）由日本北陆制药公司首先研究成功，并于1995年在日本批准上市，商品名为Ganaton、Elthon（国内进口片剂中文名为“为力苏”）。盐酸伊托必利为多巴胺D2受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于功能性消化不良引起的各种症状，如：上腹部不适、餐后饱胀、早饱、食欲不振、恶心、呕吐等。2002年8月，日本北陆制药公司被Abbott收购。伊托必利胶囊为一种新型的消化道促动力药，其作用的双重机制一方面表现在拮抗多巴胺D2受体，刺激内源性乙酰胆碱的释放，另一方面通过拮抗胆碱酯酶抑制乙酰胆碱的水解，使释放的乙酰胆碱聚集在胆碱能受体部位，增强了胃的内源性乙酰胆碱，但对循环系统却无明显影响。这种双重作用机制使本品不仅能显著增强胃和十二指肠的运动，而且还具有中等强度的镇吐作用。盐酸伊托必利口服吸收完全迅速,相对生物利用度为60%，不受进食的影响。单次口服50mg，到达血浆峰浓度的时间（Tmax）约为30min。血浆峰浓度（Cmax）约为0.73μg.mL-1，与剂量呈线性关系，AUC0-∞为2.09µg.hr/ml，半衰期约为6小时，蛋白结合率为96%。多次口服给药时，血清中药物浓度与单次给药时相同。盐酸伊托必利主要分布在肝脏、肾脏及消化系统,较少在中枢神经系统分布。十二指肠内给药时,在肌肉层中的药物浓度是血液中药物浓度的两倍。血清蛋白结合率为96%。盐酸伊托必利代谢不依赖于肝脏的细胞色素P450。经研究显示,在人体肝微粒体中,伊托必利主要的代谢途径N-氧化中涉及含黄素的单加氧酶（FMO）。伊托必利的二甲氨基基团发生代谢,包括N-去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及N-氧化物形式，生成代谢物M1，M2和M3，代谢物M2为主要的代谢终产物为主要的代谢终产物,对多巴胺D2受体具有较弱的阻滞作用。无葡萄糖醛酸结合物。盐酸伊托必利及代谢物大部分从尿中排出,其中4%～5%为原形药物,74%～75%为代谢物M2，0.5%～0.7%为代谢物M1，多次给药时，排泄率与单次给药无明显差异。盐酸伊托必利属于BCS分类第I类药物。据ThomsonNewport数据库显示，全球共有24个国家或地区上市了盐酸伊托必利制剂，涉及的剂型有胶囊剂、肠溶胶囊、缓释胶囊、颗粒剂、片剂、肠溶片、缓释片等。全球有多种口服剂型上市，规格多为50mg、150mg。盐酸伊托必利结构式为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）、《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）和《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》等多个技术指导原则。2017年7月19日，国家食品药品监督管理总局关于发布仿制药参比制剂目录（第八批）的通告（2017年第116号），其中，持证商ABBOTTLABORATORIES(M)SDN.BHD的盐酸伊托必利片被列为参比制剂。表1-仿制药参比制剂目录（第八批）序号药品通用名称英文名称/商品名规格剂型持证商备注18-182盐酸伊托必利片ItoprideHydrochlorideTablets/Elthon50mg片剂ABBOTTLABORATORIES(M)SDN.BHD原研进口2017年2月13日，总局发布了《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》，明确指出：口服固体制剂改剂型药品，从药代动力学角度可分为不显著改变药代动力学行为和显著改变药代动力学行为两类，其中，片剂、胶囊剂、干混悬剂和颗粒剂等剂型间的改变属于不显著改变药代动力学行为的剂型改变。以生物等效为立题依据且不显著改变药代动力学行为的改剂型药品，应与原研剂型参比制剂进行生物等效性试验。因此，盐酸伊托必利胶囊应与原研品盐酸伊托必利片进行生物等效性试验，包括空腹和餐后的生物等效性两个试验。我们知道，片剂由于有一个崩解的过程，在溶出介质中的前15~30分钟，溶出明显慢于胶囊剂。由于胶囊剂与片剂的体外溶出特征不同，因此，开发出一种与片剂体外溶出曲线一致的胶囊剂是比较困难的，此外，即使体外溶出曲线一致，其体内也未必与原研品生物等效，特别是餐后生物等效性试验。一般来说，片剂和胶囊剂在空腹条件下生物等效性与体外多条溶出曲线是否一致关联性较强，即：若片剂和胶囊剂的体外溶出曲线一致，那么空腹条件下片剂和胶囊剂的体内生物等效的可能性较大。但是，餐后就完全不同了。由于片剂和胶囊剂受食物影响的大小不同，片剂受食物的影响相对较小，而胶囊剂受食物的影响比较大。我们知道，受试者餐后的胃内pH值约为5-6，而且胃内容物较为粘稠，胶囊壳在这种条件下较难溶解，而在空腹条件下，胃内容物仅为较稀的胃酸，pH约为1-2，胶囊壳在此条件下相对较易溶解。若药物的吸收部位在胃部，那么，在餐后生物等效性试验中，片剂则很容易在胃内崩解和吸收，而胶囊很容易错过胃的吸收部位，导致Tmax延迟，Cmax也相对较低。这也正是片剂和胶囊剂在空腹条件下相对容易生物等效，而餐后生物不等效的根本原因。为了提高盐酸伊托必利胶囊的餐后生物利用度，我们专利技术了一种盐酸伊托必利微片的制备方法，把制备的盐酸伊托必利微片装入普通胶囊壳中，制备盐酸伊托必利胶囊。本专利技术采用微片技术制备的盐酸伊托必利胶囊，其体外多条溶出曲线与原研品（产品名称：盐酸伊托必利片；商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTTLABORATORIES(M)SDN.BHD）一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品餐后具有生物等效趋势。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸伊托必利微片。本专利技术的另一目的是提供一种盐酸伊托必利微片的制备方法。本专利技术的另一目的是提供一种盐酸伊托必利胶囊。本专利技术的另一目的是提供一种盐酸伊托必利胶囊的制备方法。本专利技术采用微片技术制备的盐酸伊托必利胶囊，其体外多条溶出曲线与原研品（产品名称：盐酸伊托必利片；商品名：为力苏；规格：0.05g；持证商：ABBOTTLABORATORIES(M)SDN.BHD）一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品餐后生物等效。为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种盐酸伊托必利微片，所述微片包括盐酸伊托必利、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，所述崩解剂包含内加崩解剂和外加崩解剂。本专利技术提供了一种盐酸伊托必利微片，进一步的，所述微片中药物活性成份盐酸伊托必利、填充剂、内加崩解剂、表面活性剂、粘合剂、外加崩解剂、润滑剂，其质量比分别为（50~250）：（40~225）：（5~25）：（10~100）：（3~25）：（3~25）：（1~5）。本专利技术还提供了一种盐酸伊托必利胶囊，其特征在于其使用上述盐酸伊托必利微片制备而成。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸伊托必利微片，其特征在于：所述微片包括盐酸伊托必利、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，所述崩解剂包含内加崩解剂和外加崩解剂。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸伊托必利微片，其特征在于：所述微片包括盐酸伊托必利、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，所述崩解剂包含内加崩解剂和外加崩解剂。2.如权利要求1所述的盐酸伊托必利微片，其特征在于：药物活性成份盐酸伊托必利、填充剂、内加崩解剂、表面活性剂、粘合剂、外加崩解剂、润滑剂，其质量比分别为（50~250）：（40~225）：（5~25）：（10~100）：（3~25）：（3~25）：（1~5）。3.一种盐酸伊托必利胶囊，其特征在于其使用权利要求1-2任一项的盐酸伊托必利微片制备而成。4.一种如权利要求1-2任一项所述的盐酸伊托必利微片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）备料按处方领料，做好标记；（2）原料药、辅料的处理将原料药、辅料于振动筛过60目筛；（3）称量按处方设计量称量原料药、辅料；（4）粘合剂溶液的配制领取粘合剂，以75%的乙醇配制粘合剂溶液；（5）制粒将称量的原料药、填充剂、内加崩解剂和表面活性剂依次投入流化床，开启风机，流化5分钟，将粘合剂均匀地喷入流化的物料之中，物料温度设置在50℃，至水份不高于2%，收料；（6）整粒将上述干燥的盐酸伊托必利颗粒置筛网粒径为2mm的整粒机中整粒；（7）总混整粒完成后，加入外加崩解剂、润滑剂，置三维混合机中混合5分钟；（8）中间体检测总混后，取样，检测颗粒中原料药的含量；（9）压片按实际检测含量计算微片的片重，选择直径为3MM的冲模，硬度控制在50-70N，制备得到盐酸伊托必利微片；所述原料药为盐酸伊托必利，所述辅料为填充剂、内加崩解剂、表面活性剂、粘合剂、外加崩解剂和润滑剂。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述填充...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢斌，徐维，莫泽艺，陈新民，
申请(专利权)人：珠海润都制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44