一种白消安组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种白消安组合物及其制备方法和应用。一种白消安组合物，该组合物含有下列重量比的物质：白消安：环糊精为1～20：100～2000。所述的白消安组合物优选通过以下方法制备得到：将有机溶剂溶解白消安，制得浓度为1‑20mg/mL的白消安溶液；用注射用水溶解SBE‑β‑环糊精，制得10‑40％(w/v)的SBE‑β‑环糊精水溶液；在氮气氛围下，将两个溶液混合，搅拌1小时后，移除有机溶剂；过滤，冷冻干燥。本发明专利技术可用于片剂和注射剂。经研究证明本发明专利技术可显著性提高白消安的稳定性。本发明专利技术的注射刺激性更低，可用于临床注射，在保证产品稳定性的同时，提高了用药安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种白消安组合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种白消安组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
白消安是一种双甲基磺酸酯类的双功能团烷基化剂，最早发现于1953年。从作用机理上讲，白消安属于细胞毒类的抗肿瘤药物，进入人的机体后，它的磺酸酯基团与肿瘤细胞内的鸟嘌呤发生烷化作用，干扰肿瘤细胞遗传物质的形成，从而抑制肿瘤细胞的生长。白消安主要适用于血液及骨髓方面的增殖性疾病，特别对于慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化症等疾病具有较好的疗效。但由于白消安的溶解性差，尤以水溶性最差，口服后难以吸收，且口服给药所需剂量高，同时药物吸收个体差异大，导致用量难以准确控制，因此，上市销售的白消安产品仍以注射剂为主。目前上市销售的白消安注射剂仅由BenVenuelaboratories.Inc生产，经分装后在我国上市销售。该注射剂的制备沿用Andersson,BorjeS.等人申请的专利技术方法(US5559148)，使用一定比例的N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400和水的混合配比溶液制备而成。但是，N,N-二甲基乙酰胺的生殖毒性和塑料制品腐蚀性给白消安产品的临床应用埋下了极大的隐患。同时，市售白消安注射剂在储存过程中会出现析晶现象，并且析晶无法通过震荡溶解，上市产品说明书中指出使用前应观察是否有晶体析出。析晶首先会导致药物使用剂量无法计算，其次会堵塞注射器针头或患者毛细血管，给临床用药带来了极大的不便，增加了使用风险。临床不能使用析晶的白消安注射剂，只能予以销毁，大大提高了用药成本。已经有报道用ABS(由亚烯丙基腈，丁二烯和苯乙烯组成的聚合物)制成的硬塑料器具接触到二甲基乙酰胺(白消安市售制剂的一种辅料)使其发生分解。为防止白消安市售制剂从聚氯乙烯(PVC)容器中抽取抽提出塑化剂DEHP(二[2-乙基乙基]邻苯二甲酸盐)，应使用不含DEHP的大容量灭菌容器如玻璃或聚烯烃容器中配制白消安市售制剂的稀释溶液。给患者输注白消安市售制剂药液时，亦应使用不含DEHP的器具。此外，二甲基乙酰胺也可能影响生育。给大鼠0.45g/kg/d的DMA(按mg/m2算，相当于白消安市售制剂每日推荐剂量中所含二甲基乙酰胺的44％)，连用9天，可使大鼠的精子生成显著减少。在人工授精后四天，给仓鼠一次性皮下注射二甲基乙酰胺2.2g/kg(按mg/m2算，相当于本品中所含二甲基乙酰胺的27％)，结果导致100％试验仓鼠的妊娠中止。迄今为止，尚未发现有既符合现行白消安药品标准，又具有用药安全性和长期储存稳定性的白消安注射剂的研究和报道。因此，无论从疗效的角度考虑还是从用药安全的角度或者从生产的角度考虑，制备出一种稳定的、便于长期贮存的白消安注射液是目前亟待解决的难题。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种白消安组合物。本专利技术的另一目的是提供白消安组合物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供白消安组合物的应用。本专利技术的目的可通过以下技术方案实现：一种白消安组合物，该组合物含有下列重量比的物质：白消安：环糊精为1～20：100～2000；优选1:30-100，进一步优选1:75。所述的环糊精优选磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基-羟丙基-β-环糊精中的任意一种，进一步优选为SBE-β-环糊精。所述的白消安组合物优选通过以下方法制备得到：将有机溶剂溶解白消安，制得浓度为1-20mg/mL的白消安溶液；用注射用水溶解SBE-β-环糊精，制得10-40％(w/v)的SBE-β-环糊精水溶液；在氮气氛围下，将两个溶液混合，搅拌1小时后，移除有机溶剂；过滤，冷冻干燥。其中，优选在不超过35℃的环境下，将丙酮溶解白消安，制得浓度为1-20mg/mL的白消安丙酮溶液。用于溶解白消安的有机溶剂优选丙酮，甲醇，乙醇，丙二醇等，进一步优选为丙酮。所述的组合物进一步优选由以下组分组成：白消安60mg，SBE-β-环糊精4.5g，丙酮10mL，注射用水20mL。所述的组合物更进一步通过以下方法制备得到：取白消安原料60mg，在不超过35℃的环境下，溶解于10mL丙酮中；将4.5g磺丁基-β-环糊精溶解于20mL注射用水中；混合两种溶液，通入氮气，在氮气氛围下搅拌1小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。本专利技术所述的白消安组合物的制备方法，包含以下步骤：方法一：将有机溶剂溶解白消安，制得浓度为1-20mg/mL的白消安溶液；用注射用水溶解SBE-β-环糊精，制得10-40％(w/v)的SBE-β-环糊精水溶液；在氮气氛围下，将两个溶液混合，搅拌1小时后，移除有机溶剂；过滤，冷冻干燥；或者方法二：取白消安原料和磺丁基-β-环糊精加入注射用水中，再加入有机溶剂；通入氮气，在氮气氛围下搅拌4小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装；其中磺丁基-β-环糊精和注射用水的质量体积比为1g:10-40mL，白消安和有机溶剂的质量体积比为1-20mg：1mL。其中用于溶解白消安的有机溶剂优选丙酮，甲醇，乙醇或丙二醇，方法一种有机溶剂进一步优选丙酮；方法二中有机溶剂进一步优选乙醇。本专利技术所述的白消安组合物在制备白消安片剂或注射剂中的应用。有益效果：本专利的白消安组合物具有以下优势：1.不含有二甲基乙酰胺，降低了二甲基乙酰胺导致的致幻和不孕的风险。由于不含二甲基乙酰氨,本专利技术中不存在能降解塑料容器的成分，因此不会担心灌装容器的DEHP风险，也不用担心抽取和配置过程中器具的DEHP风险。2.组合物稀释过程中稳定不析晶，降低了使用成本。3.组合物稀释后12小时内稳定不析晶，提高了使用的安全性4.组合物的稳定性获得了提高，降低了贮存成本，保障了药物有效性和安全性。附图说明图1依实施例1制备的白消安组合物于-20℃下存放30天后进样液相色谱图图2依实施例1制备的白消安组合物于40℃下存放30天后进样液相色谱图具体实施方式实施例1：本专利技术白消安组合物的制备取白消安原料60mg，在不超过35℃条件下溶解于10mL丙酮中。将4.5g磺丁基-β-环糊精溶解于20mL注射用水中。混合两种溶液，通入氮气，在氮气氛围下搅拌1小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。实施例2：本专利技术白消安组合物的制备取白消安原料60mg，在不超过35℃条件下溶解于10mL丙酮中。将6.0g磺丁基-β-环糊精溶解于20mL注射用水中。混合两种溶液，通入氮气，在氮气氛围下搅拌1小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。实施例3：本专利技术白消安组合物的制备取白消安原料60mg，在不超过35℃条件下溶解于10mL丙酮中。将2.0g磺丁基-β-环糊精溶解于10mL注射用水中。混合两种溶液，通入氮气，在氮气氛围下搅拌2.5小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。实施例4：本专利技术白消安组合物的制备取白消安原料60mg，和3.0g磺丁基-β-环糊精加入10mL注射用水中，再加入10mL乙醇。通入氮气，在氮气氛围下搅拌4小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种白消安组合物，其特征在于该组合物含有下列重量比的物质：白消安：环糊精为1～20：100～2000；优选1:30‑100，进一步优选1:75。

【技术特征摘要】
1.一种白消安组合物，其特征在于该组合物含有下列重量比的物质：白消安：环糊精为1～20：100～2000；优选1:30-100，进一步优选1:75。2.根据权利要求1所述的白消安组合物，其特征在于所述的环糊精选自磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基-羟丙基-β-环糊精中的任意一种，优选为SBE-β-环糊精。3.根据权利要求1所述的白消安组合物，其特征在于所述的白消安组合物通过以下步骤制备得到：将有机溶剂溶解白消安，制得浓度为1-20mg/mL的白消安溶液；用注射用水溶解SBE-β-环糊精，制得10-40％(w/v)的SBE-β-环糊精水溶液；在氮气氛围下，将两个溶液混合，搅拌1小时后，移除有机溶剂；过滤，冷冻干燥。4.根据权利要求3所述的白消安组合物，其特征在于在不超过35℃的环境下，将丙酮溶解白消安，制得浓度为1-20mg/mL的白消安丙酮溶液。5.根据权利要求4所述的白消安组合物，其特征在于用于溶解白消安的有机溶剂选自丙酮，甲醇，乙醇或丙二醇，优选丙酮。6.根据权利要求1-5中任一项所述的白消安组合物，其特征在于所述的组合物由以下组分组成：白消安60mg，SBE-β-环糊精4.5g，丙酮10mL，注射用水20mL。7.根据权利要求6所述的白消安组合物，其特征在于所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王刚，董祥玉，
申请(专利权)人：江苏领航生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32